Болезнь фон Виллебранда – врожденное заболевание c повышенной склонностью к кровотечениям различной степени тяжести, вызванное снижением концентрации, аномалией в строении или функции фактора фон Виллебранда (vWF).
История
Финский врач Эрик Адольф фон Виллебранд в 1924 году описал повышенную склонность к кровоизлияниям в кожу и слизистые оболочки у 5-летней девочки и ее старших сестер на Аландских островах. Первая пациентка, впервые осмотренная в возрасте 5 лет, умерла после 4-й менструации в 13 лет.
Виллебранд достоверно отличил новое заболевание от гемофилии и назвал его «врожденной псевдогемофилией».
Что такое фактор фон Виллебранда?
Фактор фон Виллебранда – большой белок плазмы крови (15 кДа), участвует в остановке кровотечения — активирует тромбоциты и стабилизирует VIII фактор свертывания крови. Одновременно белок острой фазы воспаления, повышается при любом воспалительном процессе.
Фактор фон Виллебранда синтезируют:
- клетки внутренней поверхности сосудов – эндотелий, в них же фактор накопляется в виде телец Вейбеля-Палади
- мегакариоциты – гигантские материнские клетки тромбоцитов в красном костном мозге
- альфа-гранулы тромбоцитов
При попадании в кровь фактор фон Виллебранда расщепляется металопротеазой ADAMTS13 и из гигантской молекулы появляются меньшие (моно- и димеры).
Фактор фон Виллебранда один из немногих белков крови, несущий на своей поверхности аглютиногены группы крови AB0. Именно группа крови ответственна за уровень фактора фон Виллебранда – минимум у лиц с первой группой крови, максимум — у четверной группы.
Функция
- стабилизирует фактор VIII (антигемофильный глобулин), охраняет его от деактивации протеазами (протеин С или фактор Xa)
- локализирует фактор VIII в месте кровотечения и формирования тромба
- обеспечивает первичный гемостаз — склеивание тромбоцитов между собой (агрегация) и к стенке поврежденного сосуда (адгезия)
При исследовании фактора фон Виллебранда необходимо оценить его количество (антиген) и функциональную активность (ристоцетин кофактор).
Распространенность заболевания
Болезнь фон Виллбранда – наиболее частое заболевание с повышенной кровоточивостью. Частота в популяции около 1%, но симптомы бывают у одного из 40 тысяч населения, а опасное для жизни кровотечение — у 0,5-3 пациентов из 1 млн.
Выделяют две формы болезни – врожденную и приобретенную.
Врожденная болезнь фон Виллебранда
Врожденная болезнь фон Виллебранда вызвана мутацией в одном или нескольких генах регулирующих синтез и функцию фактора фон Виллебранда, его взаимодействие с тромбоцитами, эндотелием, фактором VIII. Болеют как мужчины, так и женщины.
Известно более 300 мутаций на 12-й хромосоме (где закодирована молекула vWF), характер которых и определяет тип болезни фон Виллебранда.
При аутосомно-доминантном наследовании симптомы выражены в меньшей степени, но у всех поколений. Аутосомно-рецисивный тип проявляется только в гомозиготной форме (оба гена, от обеих родителей несут мутацию) сильными кровотечениями.
Классификация
- тип 1 – количество vWF не значительно снижено (до 15%), функция сохранена; аутосомно-доминантный тип наследования, 80% случаев
- тип 2 – качественный дефект высокомолекулярного фактора фон Виллебранда, наследование преимущественно аутосомно-доминантное, 15-30% случаев
- 2А – 10%, снижена функция vWF в тромбоцитах, нарушен синтез макромолекулярных комплексов и одновременно ускорено их расщепление, vWF:Ag и фактор VIII ближе к нижней границе нормы
- 2В – повышенное сродство vWF к рецептору на мембране тромбоцитов GP Ib, в результате комплекс быстро удаляется из крови и снижается число тромбоцитов
- 2М — строение vWF и его функция в норме, но снижено его сродство к тромбоцитам и эндотелию
- 2N (Нормандия) – сниженное сродство vWF к фактору VIII, по симптомам похож на легкую гемофилию, передается аутосомно-рецесивно
- тип 3 – полное отсутствие фактора фон Виллебранда (0-5%), наследование аутосомно-рецисивное, крайне тяжелая форма, фактор VIIII 1-10%, часто диагностируют у детей из-за выраженности симптомов
Приобретенная болезнь фон Виллебранда
Приобретенная болезнь фон Виллебранда составляет 1% от общего числа случаев, следствие других заболеваний:
- острый лейкоз, лимфомы (ходжкинская и неходжкинская лимфома), множественная миелома, болезнь Вальденстрема, клональная гаммапатия – vWF абсорбируется на поверхности опухолевых клеток
- синдром Гейде – разрушение vWF при аортальном стенозе, что приводит к желудочно-кишечным кровотечениям; число крупных мономеров снижено, что приводит к снижению общей эффективности фактора
- атеросклероз– потребление vWF
- легочная гипертензия или пороки сердца — vWF быстро распадается
- аутоиммунные заболевания (например, системная красная волчанка) и васкулиты — образуются антитела к vWF
- гипотиреоз— сниженная функция щитовидной железы ведет к недостаточному синтезу фактора в эндотелии
- опухоль Вильямса— редкая форма опухолей почек у детей, которая поглощает фактор из крови
- лекарственные препараты — вальпроевая кислота, ципрофлоксацин, гекодез
Симптомы
Болезнь фон Виллебранда проявляется различными вариантами кровотечений:
- из носа
- сильные менструальные кровотечения
- после удаления зубов
- при ранении (при операции или травме)
- из десен
- после операции
- после родов
- желудочно-кишечной кровотечение
- петехии — мелкие точечные кровоизлияния на коже
- гемартрозы – кровоизлияния в полость суставов
- кровь в моче – гематурия
- кровоизлияние в головной мозг
Легкие формы заболевания, как правило, воспринимаются пациентами как обыкновенная семейная повышенная склонность к кровоизлияниями.
Болезнь фон Виллебранда – это не коагулопатия, поскольку фактор фон Виллербанда напрямую не принимает участие в процессе свертывания крови.
Диагностика
Диагноз болезни фон Виллебранда считается подтвержденным на основании следующих критериев:
- положительный семейный анамнез (среди родственников были случаи болезни)
- склонность к более частым кровотечениям на протяжении всей жизни
- лабораторно доказанный дефект активности или количества фактора фон Виллебранда в 2-х исследованиях с интервалом 2-3 месяца
Анализы
- общий анализ крови – снижение числа тромбоцитов и гемоглобина в случае хронического или острого кровотечения
- время кровотечения по Ли-Уайту, Дюке, Simplate R (повышена при 2А, В и М типах)
- свертываемость крови – АЧТВ удлинено при вторичном дефиците фактора VIII, фибриноген в норме
- фактор VIII в норме или незначительно снижен – для дифференциальной диагностики с гемофилией А
- антиген фактора фон Виллебланда (vWF:Ag) – общее количество фактора в крови
- функция фактора фон Виллебранда (FVIIIR:Rco) – способность vWF присоединяться к активированным гликопротеиновым комплексам тромбоцитов, проверяется адгезия (GP Ib) тромбоцитов после добавления ристоцетина
- связывающая способность vWF с фактором VIII
- связывающая способность vWF с коллагеном (vWF:CBA)
- молекулярно-генетическое исследование — выявлением мутации (типы 2N и 3) – в пренатальной диагностике
- исследование мультимеров фактора фон Виллебранда — оценка различных категорий мультимеров фактора чтоб отличить подтипы типа 2
Дополнительные исследования
- биохимический анализ крови – печеночные пробы (билирубин, АСТ, АЛТ, ГГТ, щелочная фосфатаза), почечные пробы (креатинин, мочевина, мочевая кислота)
- С-реактивный белок
- СОЭ — скорость оседания эритроцитов
- анализы свертываемости крови — протромбиновый индекс, МНО — международное нормализованное отношение, фибриноген, тромбиновое время, D-димер, антитромбин III, протеин С, протеин S, волчаночный антикоагулянт, активированное время рекальцификации плазмы, время кровотечения, время свертывания, растворимые фибрин-мономерные комплексы
В легких случаях болезни фон Виллебранда изменений в анализах может и не быть.
Лечение
Легкие случаи болезни фон Виллебранда не требуют лечения.
Повысить уровень фактора фон Виллебранда в крови можно двумя способами:
- активировать выделение эндогенного (внутреннего, запакованного в эндотелии и тромбоцитах) vWF
- подать фактор извне
Десмопрессин или DDAVP (1-деамино-8-D-аргинин вазопрессин) – синтетический аналог антидиуретического гормона, высвобождает vWF из эндотелия сосудов. Лечебная доза 0,3 мкг/кг внутривенно с максимальным повышением vWF и фактора VIII через 30-60 минут по окончании введения. Ту же дозу можно ввести и подкожно с максимумом спустя 60-120 минут. Интраназальное введение (через нос) по 150 мкг в каждый носовой ход (при весе тела до 50 кг – дозу снизить в 2 раза), максимум vWF спустя 60-90 минут. Введение вазопрессина повышает vWF в 3-5 раз. Повторные аппликации снижают эффект на 30%, поэтому интервал должен быть не менее 12-24 часов до 5 дней. Эффективность лечения десмопрессином зависит от типа болезни фон Виллебранда. Тип 1 – эффект максимальный, тип 2А и 2М меньший, а при 2В еще более снижает число тромбоцитов, поэтому противопоказан. При 3 типе – такое лечение безуспешно.
Очищенный плазматический концентрат фактора VIII с vWF и высокоочищенный концентрат vWF (с или без фактора VIII) используют для восполнения дефицита vWF.
Стандарт заместительного лечения болезни фон Виллебранда – концентрат фактора VIII с vWF (1:2,2) препарат Haemate P (Гемате П, Behring). Другие аналогичные препараты данной группы для лечения болезни фон Виллебранда,
- Fahndi (Grifols)
- Alfanate (Grifols)
- Immunate (Baxter)
- VHP-vWF (LFB)
Антифибринолитические прапараты – трексановая кислота, 25 мг/кг каждые 8 часов при мелких кровоизлияниях в слизистые оболочки, кровотечении из носа, менструальных кровотечениях.
Рекомендовано переливание тромбоконцентрата при снижении числа тромбоцитов и гормональные противозачаточные препараты при больших потерях крови при менструации. Этамзилат для остановки незначительных кровотечений.
(10 оценок, среднее: 4,50 из 5)
Загрузка...
