Эссенциальная тромбоцитемия — этиология и эпидемиология, правильные диагностика и лечение

Эссенциальная тромбоцитемия — заболевание системы крови, проявляется повышением числа тромбоцитов в кровяном русле — ↑450*10⁹/л с исключением других причин тромбоцитоза.

Синонимы: геморрагическая тромбоцитемия, первичный тромбоцитоз, хроническая тромбоцитемия, хронический мегакариоцитарный лейкоз, идиопатическая тромбоцитемия.

Особенности

• заболевание стволовой кроветворной клетки
• повышение риска сердечно-сосудистых заболеваний
• частые артериальные и/или венозные тромбозы
• повышен риск спонтанного кровотечения — в кожу, желудочно-кишечный тракт, головной мозг
• часто увеличена селезенка
• при эссенциальной тромбоцитемии тромбоциты большего размера, но их функция нарушена
• в костном мозге мегакариоциты в большем количестве, структурно изменены

Что за клетки тромбоциты?

Тромбоциты — клетки-фрагменты крови, основная функция — остановить кровотечение и сформировать первичный тромб. Рождаются в красном костном мозге из общей для всех клеток крови стволовой клетки. Меняясь в процессе созревания, предшественники тромбоцитов превращаются в гигантскую клетку — мегакариоцит. Из одного мегакариоцита возникает 1-3 тыс. тромбоцитов (до 5 тыс.).

В крови тромбоциты живут 9-12 дней, а гибнут, поглощаясь клетками внутренней выстилки сосудов (эндотелия) в селезенке и печени.

Печень вырабатывает гормон тромбопоэтин — стимулятор синтеза тромбоцитов в красном костном мозге.

Норма тромбоцитов в крови у взрослых — 150-400*10⁹/л. Повышение числа тромбоцитов — тромбоцитемия или тромбоцитоз, а снижение — тромбоцитопения.

Причины и распространенность

• точные причины эссенциальной тромбоцитемии неизвестны
• у 40-50% присутствует мутация JAK2 гена
• у 40% — мутация CALR
• 1% — мутация тромбопоэтинового рецептора MPL
• точная частота неизвестна, приблизительно 60-100 случаев на 100 тыс. населения, большое число случаев эссенциальной тромбоцитемии так и остаются без диагноза
• средний возраст 50-60 лет

Патогенез

Нарушения в стволовой клетке крови, которая приводит к двум различным повреждениям:

• повышенная чувствительность клеток-предшественников тромбоцитов к стимулирующим факторам, в том числе и к тромбопоэтину
• устойчивость к блокирующим сигналам

Мутации JAK2, CALR и MPL не достаточны для развития заболевания.

Клональное деление клеток мегакариоцитарного ряда приводит к тромбоцитемии (повышенному числу тромбоцитов в крови), усиливается адгезия (прилипание) кровяных пластинок к внутненней поверхности сосудов (эндотелию) и повышается вероятность их полной закупорки — тромбоза артерии или вены.

Одновременно тромбоцитемия приводит к перепотреблению фактора фон Виллебранда и повышенной кровоточивости. Тромбоциты не полноценны по функции, что также увеличивает вероятность кровотечений.

Симптомы

В половине случаев эссенциальной тромбоцитемии ее диагностируют по результату общего анализа крови на фоне полного отсутствия симптомов. Еще у половины тромбоцитоз находят в процессе обследования при симптомах осложнений — тромбозе или кровотечении.

Проявления

— тромбозы при эссенциальной тромбоцитемии

• симптоматика и течение тромбоза всегда тяжелее чем кровотечения
• венозные тромбозы — поверхностные тромбофлебиты, тромбоз глубоких вен вен нижних конечностей, тромбоз вен органов брюшной полости (селезенки, печени, кишечника),  синдром Бадда-Киари, легочная эмболия
• артериальные тромбозы — нарушения мозгового кровообращения от транзиторной ишемической атаки (мини-инсульта) до обширного инсульта, нестабильная стенокардия и инфаркт миокарда
• синдром синих пальцев (на руках или ногах) в результате нарушения микроциркуляции крови
• гангрена (омертвение) пальцев нижних конечностей

— кровоточивость

• повышенная склонность к кровотечениям — из носа, верхних дыхательных путей, мелкие кровоизлияния в кожу или слизистые оболочки (рта, глаза)
• образование синяков после наименьшей травмы или при ее отсутствии
• вторичная болезнь фон Виллебранда

Симптомы нарушения кровообращения

• головная боль
• повышенная усталость
• головокружение
• снижение зрения или выпадение полей зрения
• мурашки перед глазами
• чувство ползания мурашек на коже рук и ног
• боль или чувство давления в области сердца, особенно при физической нагрузке
• одышка
• селезенка умеренно увеличена у 1/3 пациентов, у 1 из 5 — увеличена печень

Течение эссенциальной тромбоцитемии доброкачественное, с эпизодами тромбозов и/или кровотечений. У 10% переходит в более агрессивное миелопролиферативное заболевание, например миелофиброз.

Диагностика

Общий анализ крови

Именно общий анализ крови служит первым анализом в диагностике эссенциальной тромбоцитемии. Число тромбоцитов превышает норму длительное время, при этом исключены вторичные причины их роста (читайте статью о вторичной тромбоцитемии).

Лейкоциты также незначительно повышены — до 15*10⁹/л, лейкоцитарная формула, эритроциты и гемоглобин в норме.

СОЭ снижено.

Исследование красного костного мозга

Стернальная пункция и трепанобиопсия — методы получения костного мозга для его лабораторного исследования, обязательны в диагностике всех миелопролиферативных заболеваний крови, в том числе и эссенциальной тромбоцитемии.

Специалист просматривает препарат под микроскопом, оценивает число, форму и размеры клеток, их вид и делает заключение; также проводят гистохимическое, цитогенетическое исследование, иммунофенотипирование и культивирование.

В костном мозге — нормоцелюллярное кроветворение с увеличенным числом мегакариоцитов, образующих скопления; мегакариоциты большего размера, полиядерные, без признаков дисплазии и  фибротизации.

Другие анализы

• микроскопия мазка крови для оценки строения тромбоцитов
• щелочная фосфатаза в лейкоцитах — для исключения хронического миелолейкоза
• анализы свертываемости крови — фактор VIII, ↓АЧТВ
• биохимический анализ крови — печеночные пробы (общий билирубин, АСТ, АЛТ, ГГТ, щелочная фосфатаза), почечные пробы (креатинин, мочевина, мочевая кислота)
• ионограмма — натрий, калий (часто псевдогиперкалиемия), кальций, фосфор, магний, хлор
• исследование тромбофилий — для коррекции лечения и снижения вероятности тромбоза
• ЛДГ — лактатдегидрогеназа ↑
• тромбопоэтин ↑
• железо сыворотки крови, ферритин
• С-реактивный белок
• анализ кала на скрытую кровь
• ПЦР-анализ на мутацию BCR-ABL
• исследование транслокации BCR-ABL
• анализ на мутацию JAK2, CALR мутацию, при отрицательном результате — исследование мутации MPL
• исследование роста мегакариоцитарных колоний

Диагностические критерии

(согласно Всемирной организации здравоохранения)

— положительные

• повышенное число тромбоцитов в крови — ↑600*10⁹/л (или ↑450*10⁹/л согласно Европейским рекомендациям)
• исследование костного мозга — преобладающая пролиферация мегакариоцитаной линии с повышенным количеством увеличенных зрелых мегакариоцитов

— критерии исключения

• исключены диагнозы — истинная полицитемия, хронический миелолейкоз, идиопатический миелофиброз, миелодиспластический синдром
• исключена вероятность тромбоцитоза, как реакции на воспаление, инфекционное заболевание, опухоль или после удаления селезенки

Для подтверждения диагноза эссенциальной тромбоцитемии должны быть исполнены все пункты.

Лечение

Лечение эссенциальной тромбоцитемии направлено на предупреждение осложнений — тромбирования сосудов или кровотечений.

Число тромбоцитов (*109/л)	18-65 лет, без симптомов, без анамнеза тромбозов, без тромбофилии, JAK2(-)	18-65 лет, с симптомами, в анамнезе тромбоз, тромбофили, JAK2(+)	старше 65 лет
400-1000	без лечения или кислота ацетилсалициловая	анагрелид или интерферон + кислота ацетилсалициловая	гидроксимочевина + кислота ацетилсалициловая
600-1000 с повышением на 200 за 2 месяца	анагрелид или интерферон + кислота ацетилсалициловая	анагрелид или интерферон + кислота ацетилсалициловая	гидроксимочевина + кислота ацетилсалициловая
1000-1500	анагрелид или интерферон или кислота ацетилсалициловая	анагрелид или интерферон + кислота ацетилсалициловая	гидроксимочевина + кислота ацетилсалициловая
1500-2000	(гидроксимочевина→) анагрелид или интерферон	гидроксимочевина→ анагрелид или интерферон	гидроксимочевина
↑2000	гидроксимочевина ± тромбоферез → анагрелид или интерферон	гидроксимочевина ± тромбоферез → анагрелид или интерферон	гидроксимочевина
↑2000 + кровотечение	гидроксимочевина + тромбоферез → анагрелид или интерферон	гидроксимочевина + тромбоферез → анагрелид или интерферон	тромбоцитоферез + гидроксимочевина