Гемохроматоз

При гемохроматозах увеличение запасов железа ассоциируется с тканевым повреждением (цирроз, диабет, кардиомиопатия). О расшифровке результата анализа крови на железо читайте по ссылке.

Первичный гемохроматоз

Наследственный первичный гемохроматоз — следствие HLA-связанного аутосомно-рецессивного дефекта, способствующего ускорению абсорбции железа в двенадцатиперстной кишке (2-4 мг/д; норма 1 мг/д у мужчин), что приводит к возрастанию отложения железа (около 1 г/год) в различных органах. Анормальный ген определяется у 10% белого населения Америки, частота гомозиготности составляет 5:1000 человек в Западной Европе. У 1-3% гетерозиготности — результат перегрузки железом, возможно сочетание с нарушением абсорбции или метаболизма. 90% случаев наследственного гемохроматоза. Может быть С282У-гомозиготным или С282У/Н63D-сложным гетерозиготным.

Другие первичные причины перегрузки организма железом (могут иметь одну гемохроматозную аллель)

1. Неонатальный гемохроматоз (выраженные нарушения вследствие отложений железа в матке). Смерть обычно наступает вскоре после рождения. Явный гепатит и внепеченочный (сердце, под­желудочная железа, надпочечники, но не селезенка) сидероз с относительно небольшой выра­женностью в ретикулоэндотелиальных клетках. Фульминантная печеночная недостаточность включает повышение уровня альфа-фетопротеина. Разные уровни фибриногена, тромбоцитопения — снижение числа тромбоцитов в крови, анемия, акантоцитоз. Маловодие или, что реже, многоводие указывают на внутриутробную задержку развития плода или водянку плода. Исследование печеночного железа не проводится: у новорожденных его уровень в норме.
2. Ювенильный наследственный гемохроматоз.
3. Ацерулоплазминемия (потеря плазменной ферроксидазой/церулоплазмином активности нарушает процесс выведения железа из клетки), что приводит к гипохромной микроцитозной анемии. Читайте о диагностике анемии в статье «Диагностика анемии. Какие анализы стоит сдавать?».
4. Другие (например, мутация рецептора-22 или ферропортина-1, или перегрузка железом у афри­канцев).

Вторичные гемохроматозы

1. Избыточный прием железа (например, избыточное медикаментозное назначение, частые и дли­тельные трансфузии крови).
2. Анемия с неэффективным эритропоэзом (особенно талассемия, сидеробластная анемия и т. д.) или сниженный эритропоэз (хроническая гемолитическая анемия).
3. Хронический гемодиализ.
4. Поздняя кожная порфирия (малая).
5. Алкогольное заболевание печени (малое, отложения в Купферовых клетках, не гепатоцитах) и другие заболевания печени.
6. Последующий портосистемный шунт.
7. Врожденная атрансферринемия.

Анализы

Повышенная сатурация трансферрина, (= сывороточное железо/общее содержание желе­за х 100) — самое раннее биохимически определяемое отклонение при классическом наследственном гемохроматозе. Обычно более 70% и часто 100%; повторная натощак сатурация трансферрина более 60% у мужчин и более 50% у женщин без других причин определяется в более 90% случаев и, возможно, указывает на гемохроматоз. 50-62% пациентов обычно гетерозиготны, но иногда обнаруживается у гомозиготных лиц. У большинства гетерозиготов изменений не находят, кроме тех случаев, когда имеются вторичные причины (например, талассемия). 50% -ная сатурация трансферрина имеет соотношение чувствительность/специфичность 52% /91%. При большем показателе исследование следует повторить (натощак) дважды с недельным интервалом. Исследование обнаруживает гемохроматоз у 2-3 пациентов из тысячи, особое внимание следует обратить на больных диабетом с «загаром» (т. н. бронзовый диабет), застойной сердечной недостаточностью, идиопатической кардиомиопатией, артритом, циррозом, гипогонадизмом. В более 45% случаев это является показанием к генетическому тестированию. Стандартные маркеры используются, так как измерение трансферрина для сатурации транферрина — дорогостоящее и длительное иммунологическое исследование в большинстве лабораторий.

Повышение ферритина в сыворотке (обычно более 1 000 мкг/л); повышен у 2/3 больных гемохроматозом, отражает аккумуляцию железа тканями. Является хорошим показателем общего железа в организме, но имеет ограниченную ценность для скрининга, так как может быть увеличен при остром воспалении и менее чувствителен, чем сатурация трансферрина на ранних этапах патологии:

Рекомендуемые для скрининга уровни (натощак):

— более мужчины более 350 мкг/л, женщины более 250 мкг/л.

— уровень 200 мкг/л у женщин и 250 мкг/л у мужчин 70% /80%. Может не быть повышен­ным у пациентов, не имеющих излишков накопленного железа (например, у детей, молодежи, у женщин в пременопаузе).

— у 40-летнего пациента с уровнем сывороточного ферритина менее 1 000 мкг/л и наследственным гемохроматозом, скорее всего, нет печеночного фиброза, и поэтому биопсией печени можно прене­бречь до начала лечения.

— более 1 000 мкг/л может свидетельствовать о циррозе у гомозиготных лиц с C282Y.

— более 5 000 мкг/л свидетельствует о тканевом повреждении (например, дегенерации печени) с выбро­сом ферритина в кровоток.

1. Критический порог повышения ферритина в крови, ассоциируемый с циррозом, неизвестен. Биопсия печени, возможно, не показана, если уровень ферритина в норме.
2. Уровень сывороточного железа повышен при гемохроматозе (обычно более 200 мкг/дл у женщин и более 300 мкг/дл у мужчин, типично 1 000 мкг/дл), но нельзя считать это единственным скрининговым тестом, поскольку существует много других условий, при которых он определяется. Подтверждается повторными — по крайней мере дважды — исследованиями натощак. Уровень сывороточного железа может иметь значительные колебания: наиболее низкий уровень вечером и наиболее высокий между 7 и 12 часами до полудня.
3. Общая железосвязывающая способность трансферрина (врачи называют ее ОЖСС) снижается (~ 200 мкг/дл; часто приближается к нулю; обычно при вторичном типе выше, чем при первичном).
4. Биопсия печени необходима для подтверждения/опровержения диагноза гемохроматоза, определения степени накопления железа и повреждения тканевых структур (наличие фиброза/цирроза, другихзаболеваний печени). Показана, если при повторном исследовании уровень сывороточного ферритина более 750 мг/л и сатурация трансферрина остаются высокими после 4-6-недельного отказа от приема алкоголя. Гистологическое исследование при гемохроматозе подтверждает появление пятен железа (специальная окраска) в перилобулярных гепатоцитах и билиарном эпителии при наследственном гемохроматозе с небольшим скоплением в Купферовых клетках (в противоположность вторичной перегрузке железа) или костном мозге; на фоне или без развития неактивного цирроза. На поздних стадиях гемохроматоза только по биопсии печени нельзя отличить наследственный гемохроматоз от вторичного гемохроматоза. Уровень железа в печени увеличен (норма 200-2000 мкг/г у мужчин и 200-1600 у женщин), более 1 000 мкг/100 мг сухого вещества печени характерно для гомозигот, но может достигать 5 000. У некоторых гетерозигот может достигать 1000 мкг/100 мг, но не превы­шает этого уровня. Фиброз или цирроз обычно не развиваются при уровне менее 2 000 мкг/100 мг су­хого веса печени, если пациент не принимает алкоголя. Для химического исследования железа следует использовать отмытую кислотой иглу и поместить образец в контейнер, не содержащий железа. Печеночное железо и сывороточный ферритин также могут быть повышены при алкогольном циррозе, но не в такой степени (менее 2 норм), как при гемохроматозе. Уровень печеночного железа следует сопоставлять с возрастом пациента — индекс печеночного железа (определяется отношением концентрации железа в печени, мкмоль/г к возрасту больного, количество лет) у гомозигот более 2; менее 2 у гетерозигот, здоровых лиц, пациентов с алкогольным печеночным заболеванием. Ложно-отрицательные результаты могут быть следствием кровопускания; ложно-положительные — вторичного гемосидероза.
5. Наличие отложений железа при биопсии других органов (например, синовиальной оболочки, желудочно-кишечного тракта, или непосредственно в синовиальной жидкости) в значительной степени предполагает наследственный гемохроматоз; следует произвести окраску на присутствие железа.
6. Биоптат костного мозга, окрашенный на железо, не дает информации для диагностики наследственного гемохроматоза.
7. Другие тесты, оценивающие отложение железа (в случаях, когда печеночная биопсия невозможна)

— Хелаты (0,5 г IM дефероксамина мезилат) вызывают экскрецию с мочой более 5 мг/сутки при наследственном гемохроматозе, но только 2 мг/сутки у здоровых лиц. Измерение только хелатного железа, а не скоплений общего железа может снизить качество диагностики наследственного гемохроматоза; тест не является высокоинформативным.
— Еженедельное кровопускание в 5-10 случаях приводит к дефициту железа при алкогольном за­болевании печени. При наследственном гемохроматозе необходимо более 50 кровопусканий еженедельно. Небольшое увеличение сывороточного АЛТ может стать ключом к диагностике непредполагаемого наследственного гемохроматоза.
— Печеночные функциональные тесты зависят от степени повреждения печени (типа цирроза). В среднем у женщин концентрация сывороточного ферритина ниже, чем у мужчин; у мужчин частота цирроза (25%) и диабета (15%) в 2 раза больше, чем у женщин.

Лабораторные исследования, указывающие на вовлечение различных органов и гемохроматоз, следует назначать пациентам, у которых нельзя объяснить:

• инсулинозависимый диабет (первого типа) в 40-75% случаев, непереносимость глюкозы;
• остеоартрит и хондрокальциноз (псевдоподагрический) примерно в 50% случаев;
• гипогонадизм/гипофизарная недостаточность примерно в 50% случаев;
• пигментация кожи («бронзовый диабет»);
• кардиомиопатия в 33% случаев (застойная сердечная недостаточность);
• цирроз в 60% случаев, который не исчезает после кровопускания, ассоциируется с алкого­лизмом;
• портальная гипертензия
• гепато-целлюлярная карцинома развивается в 30% случаев и становится основной причиной смерти при наследственном гемохроматозе.

Особенности течения

• повышенная восприимчивость к бактериальной инфекции, особенно Yersinia, Listeria monocytogenes, Yersinia enterocolitica, Salmonella typhimurium, Klebsiella pneumoniae, E. coli (также встречаются при других условиях накопления железа);
• макроцитоз и увеличение СОЭ (но не как следствие цирроза) недавно были выявлены при наследственном гемохроматозе; устраняются после недельных кровопусканий, снижающих гемо­глобин и ферритин.
• при установлении диагноза наследственного гемохроматоза следует обследовать других членов семьи; у 1/4 родных братьев и сестер наличествует заболевание; 5% родителей у больных детей гомозиготы по гемохроматозному гену. При получении отрицательных результатов обследование следует повторять каждые 5 лет.

Лабораторные исследования, которые выполняют при осложнениях и последствиях

Генотипирование не используют для скрининга спорадических случаев гемохроматоза, но информативно — для идентификации близких родственников больного, так как HLA-идентифицированные родственники почти всегда гомозиготны по гемохроматозному гену и имеют высокий риск развития клинического заболевания.

• Генотипирование может применяться для дифференциации диагноза первичного наследственного гемохроматоза от цирроза с вторичным накоплением железа и сидероза.
• Жидкостная хроматография под высоким давлением (HPLC) — достаточно быстрый тест, который можно использовать при обследовании большого контингента больных. Генетическое тестирование с анализом HFE-мутации было заменено HLA-типированием; предпочтителен для семейного тестирования.
• Для определения гена наследственного гемохроматоза можно применять тесты с ДНК-зондами или жидкостную хроматографию под давлением. Мутации C282Y или H63D выявляют у 69-97% больных; не идентифицируются у =S 31% пациентов с клиническими проявлениями. При нали­чии генетических мутаций и перегрузки железом можно достоверно устанавливать диагноз наследственного гемохроматоза.

Лабораторный контроль лечения

• Идеальным следует считать начало терапии, когда сывороточный ферритин более 200 мкг/дл. Адекватное лечение, включающее кровопускание (1-2 дозы в неделю), показано при уровне сывороточного ферритина менее 50 нг/дл и сатурация транферрина менее 30%. Может потребоваться 2-3 года, чтобы достичь уровня сывороточного ферритина менее100 нг/дл и сатурация трансферрина менее 50% . Доза вводимого инсулина уменьшается почти у 1/3 больных диабетом; печеночные функциональные тесты часто улучшаются; показатели при артритах, импотенции, бесплодии обычно не улучшаются. Эксфузия 500 мл крови вызывает убыль 200-250 мг железа.
• Кровопускание можно производить без биопсии печени, если ферритин менее 1 000 нг/дл, а печеночные ферменты в норме до момента, когда гемоглобин и гематокрит восстановятся до следующего кровопускания.
• Оценивается сердечная патология до трансплантации печени при декомпенсированном циррозе.