Гомоцистеин

Гомоцистеин — не белковая заменимая аминокислота, повышенный уровень которой указывает на повреждение внутренней поверхности сосудов, их воспалении и ускорении атеросклеротического процесса.

Синонимы: homocysteine.

Гомоцистеин — это

заменимая аминокислота, содержит серу, присутствует во всех клетках организма в незначительном(!) количестве и является продуктом обмена метионина.

Метионин — одна из одиннадцати незаменимых аминокислот, которые человек должен получать с пищей, поскольку тело неспособно их синтезировать самостоятельно. В здоровых клетках гомоцистеин быстро распадается на дальнейшие продукты.  Метаболизируется при помощи витаминов группы В — В6 (пиридоксина), В9 (фолиевой кислоты) и В12 (цианокобаламина).

Гомоцистеин участвует в синтезе ряда белков.

Формы

В плазме крови гомоцистеин присутствует в трех молекулярных формах:

• свободный гомоцистеин – до 2%
• дисульфид гомоцистеин (гомоцистин) – до 1%
• дисульфид гомоцистеина с цистеином – 20-30%

Все эти молекулярные формы могут быть как в свободном виде, так и в связанном с белком альбумином. Содержание связанного гомоцистеина составляет 70-80% от общего.

Почему гомоцистеин опасен?

Количество синтезированного гомоцистеина в организме очень мало, поскольку  он быстро перерабатывается в другие вещества не задерживаясь.

Но, если процесс замедлить, то концентрация гомоцистеина повысится, а вместе с ним и число продуктов его окисления — свободных радикалов. Именно свободные радикалы повреждают внутреннюю поверхность сосудов (эндотелий). Чем тоньше артерия или вена, тем она чувствительнее к повышенному гомоцистеину.

Разрыхленные, под влиянием гомоцистеина, клетки эндотелия легче травмируются, в них быстрее развиваются атеросклеротические изменения, тромбоз, нарушается обмен между кровью и тканью.

Для сердца, головного мозга, почек, плаценты и плода даже минимальное нарушение микроциркуляции может привести к катастрофе — ишемии и смерти.

У повышенного уровня гомоцистеина в крови нет специфических симптомов, а только осложнения в виде атеросклероза, нарушения памяти, боли в области сердца, тромбозов.

История вопроса

Открытие гомоцистеина принято датировать 1932 годом, когда Л. Бутц и В. дю Виге получили и описали неизвестное ранее вещество, являвшееся продуктом превращения аминокислоты метионина.

Это вещество оказалось серосодержащей аминокислотой – гомоцистеином. В 1962 году гомоцистеин был обнаружен в моче умственно отсталых детей, что послужило стимулом к его активному клиническому изучению, в частности, к исследованию редких мутаций, связанных с изменением метаболизма аминокислот гомоцистеина и метионина и развитием характерных клинических синдромов.

Т. Геритсен и Х. Вайсман в 1964 году описали генетический дефект одного из ферментов принимающих участие в обмене гомоцистеина. Клинически заболевание проявлялось повышением уровня гомоцистеина в крови и гомоцистинурией – выделением его мочой, множественными поражениями сосудов, тромбоэмболиями, что приводило к ранней смерти в возрасте 30 лет.

В 1969 году К. Мак Кули описал заболевание, характерными признаками которого были повышенная концентрация гомоцистеина в крови, прогрессирующий атеросклероз и нарушения свертываемости крови. Эта патология обнаруживалась у новорожденных с недостаточностью ферментов обмена гомоцистеина.

К настоящему времени известны ряд тяжелых, редко встречающихся нарушений обмена гомоцистеина, которые обусловлены ферментами, участвующими в метаболизме гомоцистеина. Эти заболевания не только проявляются гомоцистеинурией – появлением гомоцистеина в моче, но и приводят к развитию повреждений сосудов, а также нарушениям психики.

Новый этап в изучении гомоцистеина связан с пониманием важной роли этого вещества в развитии сердечно-сосудистой патологии. В 1976 году Д. и Б. Уилкен первыми обнаружили, что у взрослых пациентов, страдающих заболеваниями сосудов сердца (стенокардия), часто встречаются нарушения обмена гоцистеина. Теперь точно установлено, что при артериальной гипертензии уровень гомоцистеина повышен у большинства пациентов. Сегодня считается, что гипергомоцистеинемия входит в число причин и маркеров артериальной гипертензии.

Умеренное повышение уровня гомоцистеина в плазме связано с ранним развитием заболеваний сосудов (инфаркт, инсульт), нервно-психических заболеваний, в том числе нарушений когнитивных функций, а также осложнений беременности, возникновения дефектов нервной трубки и других врожденных аномалий.

Гомоцистеин у здоровых и больных

Уровень гомоцистеина в плазме крови здоровых взрослых людей составляет 5-15 мкмоль/л. У детей его уровень ниже, приблизительно 5 мкмоль/л.

В течение жизни средний уровень гомоцистеина увеличивается на 3-5 мкмоль/л, в возрасте 40-42 лет у мужчин и женщин разница в содержании гомоцистеина составляет примерно 2 мкмоль/л, около 11 и 9 мкмоль/л соответственно.

Более низкий уровень гомоцистеина у женщин обусловлен, вероятно, отчасти различиями в питании и отчасти гормональными различиями.

Про гипергомоцистеинемию говорят с случает повышения уровня 15 мкмоль/л. При концентрации гомоцистеина в плазме крови 15-30 мкмоль/л степень повышения гомоцистеина расценивают как умеренную, 30-100 мкмоль/л – среднюю, более 100 мкмоль/л – тяжелую.

Показания

• высокий риск развития инфаркта миокарда или других заболеваний сердца и сосудов
• ишемическая болезнь сердца
• перенесенный инфаркт миокарда
• тромбоз вен нижних конечностей
• артериальная гипертензия — повышенное давление
• метаболический синдром — избыточный вес или ожирение
• сахарный диабет или нарушенная толерантность к глюкозе
• хроническая почечная недостаточность
• неблагоприятный семейный анамнез — смерть от заболеваний сердца в молодом возрасте
• хронический никотинизм (курение)
• гиперлипидемия — изменения в результатах липидограммы
• недостаточность витаминов — сниженный уровень витамина В12 или фолиевой кислоты
• гомоцистеинтурия
• болезнь Альцгеймера — перед постановкой диагноза
• депрессия
• деменция — обязательно при впервые выявленном старческом слабоумии
• косвенная диагностика дефицита витамина В12 и В9 — уровень гомоцистеина повысится раньше, чем снизятся уровни витаминов в крови
• алкоголизм
• наркотическая зависимость
• детям при подозрении на гомоцистеинурию

Особенности анализа

Накануне исследования уровня гомоцистеина в крови необходимо исключить жирную пищу, не курить, не потреблять кофе и алкоголь.

Для анализа необходима сыворотка крови — 1 мл, полученная из локтевой вены.

Условия хранения: до 7 дней при температуре 2-8 °С.

Забор крови осуществляется в вакуумную систему без антикоагулянта или с активатором свертывания. Цельная кровь должна быть доставлена в ла­бораторию в течение 2 часов при температуре 2-8 °С.

Норма

• 5,0-15,0 мкмоль/л

Норма гомоцистеина в крови не определена международными стандартами, поэтому зависит от методики и реактивов, применяемых в лаборатории. В бланке лабораторного исследования норма написана в графе – референсные значения.

Дополнительные исследования

• общий анализ крови
• общий анализ мочи
• биохимический анализ крови — печеночные пробы (билирубин, АСТ, АЛТ, ГГТ, щелочная фосфатаза), почечные пробы (креатинин, мочевая кислота, мочевина)
• глюкоза
• липидограмма — общий холестерол, триглицерол, холестерол липопротеинов низкой плотности, холестерол липопротеинов высокой плотности, коэффициент атерогенности
• свертываемость крови
• фактор VIII
• гормоны щитовидной железы — ТТГ и свободный Т4
• витамин В12
• фолиевая кислота
• тромбофильные мутации — MTHFR

Что влияет на результат?

• неправильный сбор образцов плазмы для исследования — после взятия крови в эритроцитах продолжается образование и выделение гомоцистеина, в результате чего содержание гомоцистеина в крови с течением времени может повышаться (до 15% в час); при этом степень повышения зависит от температуры
• потребление пищи, излишне богатой белком, может привести к увеличению концентрации гомоцистеина на 15-20%
• повышенное содержание гомоцистеина может быть обнаружено у лиц принимающих метотрексат, карбамазапин, противосудорожные и некоторые другие препараты, оказывающие влияние на обмен гомоцистеина
• повышают — возраст, курение, алкоголизм, фенитоин, период постменопаузы у женщин (при снижении уровня эстрогенов)

Гомоцистеин при беременности

Неблагоприятное воздействие высоких концентраций гомоцистеина на внутреннюю поверхность сосудов и стимуляция образования тромбов приводят к развитию патологии беременности.

Последствия повышенного уровня гомоцистеина на ранних сроках беременности:

• бесплодие
• невынашивание беременности

Последствия повышенного уровня гомоцистеина на поздних сроках беременности:

• хроническая фетоплацентарная недостаточность
• хроническая гипоксия плода
• внутриутробная гипотрофия
• рождение детей с низкой массой тела

Повышенный гомоцистеин может стать причиной позднего токсикоза: появление значительного количества белка в моче, повышение артериального давления, отеки.

Гомоцистеин может проникать через фетоплацентарный барьер в кровь плода и оказывать токсическое и тератогенное действие:

• анэнцефалия — отсутствие головного мозга
• незаращение мозгового канала

Гипергомоцистеинемия приводит к развитию вторичных аутоиммунных реакций и мешает нормальному развитию беременности.

Гомоцистинурия

Гомоцистеинурия — это редкое врожденное заболевание с нарушением функции одного или нескольких генов обмена гомоцистеина, что приводит к резкому его повышению в крови и появлению в моче.

Симтомы

Новорожденные дети выглядят здоровыми, но в 2-3 года появляются первые признаки:

• астеническое телосложение
• неправильное положение хрусталика глаза
• сильная близорукость
• глаукома или катаракта
• отслоение сетчатки глаза
• атрофия зрительного нерва
• остеопороз
• сколиоз
• склонность к спонтанным переломам, особенно позвонков
• паукообразные пальцы — длинные и тонкие
• деформация грудной клетки
• замедленное психическое развитие
• умственная отсталость (от легкой до тяжелой)
• эпилептические приступы
• психическая неуравновешенность
• тромбоэмболические осложнения — тромбоз вен нижних конечностей, эмболия легочной артерии, нарушение мозгового кровообращения
• атеросклероз и его осложнения в молодом возрасте — инфаркт миокарда, стенокардия

При высоком уровне гомоцистеина в крови ребенка проводится анализ мочи на гомоцистеин и при выявлении гомоцистеинурии делают анализ на наличие фермента цистатион-бета-синтазы. Отрицательный результат подтверждает диагноз гомоцистеинутрии.

Лечение — высокие дозы витаминов группы В, диета со сниженным содержанием метионина.

При сахарном диабете

При сахарном диабете страдают все сосуды, данный процесс на врачебном языке называется – диабетическая ангиопатия.

Повышенный уровень глюкозы, инсулина, гомоцистеина, липидов при сахарном диабете портят сосуды сетчатки глаз, почек, головного мозга, нижних конечностей. Комбинация сахарного диабета с атеросклерозом приводит к более тяжелым осложнениям в более раннем возрасте — снижении и потере зрения, хронической почечной недостаточности, инсульту, инфаркту, гангрене.

При сахарном диабете уровень гомоцистеина в крови может быть как пониженным так и повышенным.

При сахарном диабете 1-го типа уровень гомоцистеина чаще нормальный или несколько ниже нормы в результате гиперфильтрации в почках.

Присоединение к сахарному диабету нефропатии приводит к резкому повышению уровня гомоцистеина в крови. Предполагают, что одной из причин более высокого уровня гомоцистеина у больных сахарным диабетом является повышенная концентрация глюкозы, которая способствует потере организмом витаминов группы В, играющих важную роль в обмене гомоцистеина.

Повышение уровня гомоцистеина на 5 мкмоль/л повышает риск смертности за 5-летний период на 17% у лиц не страдающих диабетом, и на 60% у больных сахарным диабетом.

При заболеваниях желудочно-кишечного тракта

Различные заболевания желудочно-кишечного тракта могут сопровождаться нарушением всасывания витаминов, в особенности В12 и фолиевой кислоты, что приводит к нарушению обмена гомоцистеина и развитию умеренной гипергомоцистеинемии.

Непосредственными причинами ухудшения всасывания витаминов могут являться атрофические изменения слизистой оболочки желудка и кишечника (атрофический гастрит, целиакия, хронический колит, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит).

Витамин В12 (цианокобаламин) поступает с пищей в неактивной форме, в желудке происходит отщепление цианокобаламина от белков пищи, с которыми он был связан. Для этого необходима кислая среда желудочного сока. Затем происходит связывание витамина В12 с, так называемым, внутренним фактором Кастла – специфическим белком, вырабатываемым клетками слизистой оболочки желудка. Специфические рецепторы, связывающие внутренний фактор и витамин В12, находятся в верхних отделах тонкой кишки. Необходимыми условиями для их нормального функционирования является слабощелочная среда, активность ферментов поджелудочной железы и ионы Са²⁺. Перечисленные условия обеспечивают процесс проникновения кобаламина в клетки кишечники – энтероциты, с последующим превращением в транспортную форму – транскобаламин, обеспечивающую транспорт в крови витамина В12 к клеткам-мишеням.

Всасывание фолиевой кислоты происходит в верхних отделах тонкой кишки при оптимальном значении рН 6,5. В этом процессе участвуют ферменты поджелудочной железы и специфические белки, проводящие связывание и транспорт фолатов через клеточную мембрану энтероцитов.

Атрофические изменения в слизистой оболочке желудка и тонкой кишки, приводящие к нарушениям всасывания витаминов, столь значимых для нормального обмена гомоцистеина, могут быть следствием различных заболеваний:

• хеликобактерная инфекция и хронический атрофический гастрит
• после операций на желудке и кишечнике
• синдром мальабсорбции
• хронический панкреатит
• распространение опухолевого процесса в малом тазу и брюшной полости с вовлечением значительной части тонкой кишки

При заболеваниях почек

Нарушение функции почек – один из главных факторов, приводящих к повышению содержания гомоцистеина в крови, что объясняется важной ролью почек в обмене гомоцистеина.

Причины повышения уровня гомоцистеина в крови при хронической почечной недостаточности:

• активная потеря фолиевой кислоты с мочой
• нарушение окисления гомоцистеина в почке
• снижение скорости выделения гомоцистеина с мочой (аналогично креатинину)

При хронической почечной недостаточности с повышением уровня гомоцистеина частота развития инфаркта миокарда в 5-10 раз выше, чем в общей популяции.

Гипергомоцистеинемия — доказанный фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний у больных с хронической почечной недостаточностью. Снизить уровень гомоцистеина у таких больных удается с помощью высоких доз витаминов: фолиевой кислоты, В6, В12 (цианокобаламина).

Расшифровка

Причины повышения

• дефицит в рационе витаминов В6 и В12, фолиевой кислоты,
• ишемическая болезнь сердца и атеросклероз
• тромбоз глубоких вен нижних конечностей
• синдром эндотелиальной дисфункции

Причины снижения

• генетические дефекты ферментов, участвующих в метаболизме гомоцистеина
• хроническая почечная недостаточность
• псориаз
• сниженная функция щитовидной железы — гипотиреоз
• В12-дефицитная анемия
• некоторые виды опухолей — рак молочной железы, рак яичников, рак поджелудочной железы
• острый лимфобластный лейкоз
• рассеянный склероз

Факты

• в течение жизни уровень гомоцистеина в крови постепенно повышается, более высокие уровни у мужчин связаны с большей мышечной массой
• химическое название — 2-амино-сульфанилбутановая кислота
• дефицит витаминов группы В в рационе вегетарианцев приводят к повышению уровня гомоцистеина в крови
• во время холодной войны гомоцистеин применяли в качестве радиопротективного препарата, отрицательного влияния на здоровье врачи не зафиксировали
• повышенный гомоцистеин — не причина, а следствие дефицита витаминов В группы, но положительное влияние на состояние здоровья пищевых добавок с витаминами хотя и снижали гомоцистеин риск сосудистых проблем не уменьшали