Истинная полицитемия — симптомы, диагностика, лечение и прогноз

Истинная полицитемия — хроническое заболевание системы крови при котором значительно увеличивается число эритроцитов и гемоглобина.

Синонимы: истинная полиглобулия, эритремия, полицитемия вера, первичная полицитемия, болезнь Вакеза, болезнь Вакеза-Ослера, erythremia, primary polycythemia, Vaquez disease, Osler-Vaquez disease, polycythemia rubra vera.

Что такое красный костный мозг?

Красный костный мозг — это мягкая ткань расположенная внутри длинных (бедренная, плечевая) и плоских (таз, лопатки, грудина) костей. Состоит  из сети волокон в которых находятся стволовые клетки (их очень мало) и клетки крови — эритроциты, лейкоциты, тромбоциты — на различных стадиях созревания.

Только созревшие клетки могут выйти в кровь, где живут от 7-9 дней (тромбоциты) до 3 месяцев (эритроциты), а затем удаляются при фильтрации в селезенке, печени и том же костном мозге. Таким образом, костный мозг поддерживает динамическое равновесие числа клеток крови в кровяном русле, а стволовая клетка постоянно обновляет кровь.   

При необходимости (после кровопотери, при инфекционном заболевании) стволовая клетка получает сигнал о потребности организма в том или ином виде клеток и запускает деление в нужном направлении. Например, после потери крови — в сторону эритроцитов, при инфекционных заболеваниях — лейкоцитов.

При истинной полицитемии костный мозг вырабатывает в избыточном количестве эритроциты и, в меньшей мере, тромбоциты и лейкоциты.

Частота и причины

• точная частота истинной полицитемии неизвестна, увеличивается с возрастом, составляя приблизительно 10-50 случаев на 100 тыс. жителей
• средний возраст заболевших — 60 лет
• семейные случаи редки — до 5%
• причина — неизвестна
• мутация JAK2 у 97-98% пациентов с истинной полицитемией
• на поздних стадиях может трансформироваться во вторичный острый миелолейкоз или острый лейкоз

Механизм развития

Мутация JAK2 приводит к постоянной активности целого ряда обменных процессов и непрерывно стимулирует красный росток кроветворения, что приводит постоянному появлению все новых эритроцитов, даже если организм в них не нуждается.

Повышенное число эритроцитов и, соответственно, гемоглобина повышает вязкость крови →  сформированы условия для “облегченного” тромбирования сосудов → тромбоз сосудов сердца (инфаркт миокарда) и головного мозга (инсульт).

Фазы

• преполицитемическая — длится десятилетия от первых изменений в костном мозге до появления симптомов
• симптоматическая — развернутые изменения в костном мозге, общем анализе крови и выраженные проявления заболевания
• стадия выгорания или постполицитемический миелофиброз — исчерпание резервов костного мозга, замещение его соединительной тканью

Симптомы 

Симптомы истинной полицитемии зависят от стадии заболевания.

В 2/3 случаев истинную полицитемию диагностируют случайно по результату общего анализа крови сделанном по поводу иного заболевания.

Увеличение числа эритроцитов и, соответственно, снижение объема плазмы приводят к полнокровию сосудов, их переполнению эритроцитами. Ухудшается микроциркуляция и обмен кислорода на углекислый газ в тканях. Кожа приобретает синеватый оттенок, который более заметен на слизистых оболочках (в ротовой полости) и отдаленных участках тела — кончиках пальцев рук и ног, ушных раковинах, кончике носа.

Проявления 

• головная боль, чувство тяжести в голове (“свинцовая голова”)
• головокружение
• общая слабость, сниженная работоспособность
• шум в ушах
• двоение в глазах
• ухудшение зрения
• дефекты поля зрения (скотомы)
• временные проявления нарушения мозгового кровообращения — симптомы мини-инсульта
• учащение приступов стенокардии — давящей боли в груди
• одышка
• зуд кожи, особенно после теплой ванны или душа
• подагра с типичными приступами боли в области большого пальца стопы
• мочекаменная болезнь и соли в почках
• повышение артериального давления
• увеличение селезенки, печени

Осложнения

В каждом третьем случае истинную полицитемию диагностируют на этапе осложнений:

• острый инфаркт миокарда
• острое нарушение мозгового кровообращения — инсульт
• тромбоз глубоких вен нижних конечностей
• эмболия легочной артерии
• синдром Бадда-Киари — тромбоз печеночных вен
• эритромелалгия — внезапная, сильная, жгучая боль в кистях или стопах, сопровождается отеком, покраснением, повышением местной температуры, повышенной чувствительностью
• легкое образование синяков (25%)
• желудочно-кишечное кровотечение
• легочная гипертензия
• трансформация в миелофиброз или в острый лейкоз

Осложнения могут появится и в случае адекватного лечения.

Диагностика

Общий анализ крови

Общий анализ крови при истинной полицитемии:

• повышенное число эритроцитов, уровня гемоглобина и гематокрит
• лейкоциты повышены до 20*10⁹/л, нейтрофилы ↑10*10⁹/л или ↑12*10⁹/л при хроническом никотинизме
• сдвиг влево в лейкоцитарной формуле
• умеренное ↑ базофилов в лейкоцитарной формуле
• тромбоциты ↑ 400*10⁹/л у половины пациентов с истинной полицитемией и ↑ 1000*10⁹/л — у 10%
• нормальное число ретикулоцитов
• бластов нет (в норме бласты есть только в костном мозге)

Исследование красного костного мозга

Стернальная пункция и трепанобиопсия — методы получения костного мозга для  лабораторного исследования, обязательны в диагностике всех миелопролиферативных заболеваний крови, в том числе и эссенциальной тромбоцитемии.

Специалист просматривает препарат под микроскопом, оценивает число, форму и размеры клеток, их вид и делает заключение; также проводят гистохимическое, цитогенетическое исследование, иммунофенотипирование и культивирование.

Красный костный мозг при истинной полицитемии — гиперклеточность, гиперплазия эритропоэза и других линий с сохранением нормальных соотношений между ними, характерны большие мегакариоциты, ± фиброз.

Другие анализы

• биохимический анализ крови — печеночные пробы (общий билирубин, АСТ, АЛТ, ГГТ, щелочная фосфатаза ↑), почечные пробы (креатинин, мочевина, мочевая кислота ↑)
• ионограмма — натрий, калий (часто псевдогиперкалиемия), кальций, фосфор, магний, хлор
• исследование тромбофилий — для коррекции лечения и снижения вероятности тромбоза
• анализы свертываемости крови — фактор VIII, ↓АЧТВ
• ЛДГ — лактатдегидрогеназа ↑
• железо сыворотки крови, ферритин, ОЖСС, витамин В12 ↑, фолиевая кислота
• С-реактивный белок
• анализ кала на скрытую кровь
• сатурация крови кислородом в норме
• эритропоэтин снижен
• ПЦР-анализ на мутацию BCR-ABL и исследование транслокации BCR-ABL — отрицательный результат
• анализ на мутацию JAK2, CALR мутацию, при отрицательном результате — исследование мутации MPL

Диагностические критерии истинной полицитемии

(Всемирная организация здравоохранения, 2008 год)

А1 — большие критерии

• гемоглобин ↑185 г/л у мужчин или ↑165 у женщин; или гемоглобин ↑170♂, ↑150 ♀ при его повышении более 20 г/л в сравнении с первичными показателями, при отсутствии лечения препаратами железа

А2 — большие критерии

• мутация JAK2 V617F или аналогичная мутация в 12 экзоне

В — малые критерии

• по результатам исследования красного костного мозга (трепанобиопсия или стернальная пункция) — миелопролиферация всех трех ростков кроветворения — эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов
• эритропоэтин ↓
• эндогенный (не зависимый от эритропоэтина) рост эритроидных колоний in vitro

Для постановки диагноза истинной полицитемии необходимы:

• А1+А2 или 1 критерий из категории В
• А1 + 2 критерия категории В.

Лечение 

Единственный способ излечения истинной полицитемии — трансплантация красного костного мозга. Но, средний возраст больных более 60 лет, а пересадка костного мозга сопровождается высоким риском осложнений и смертности.

Цель лечения — снизить риск тромбоза и кровотечения, уменьшить проявления, удержать гематокрит до 0,5.

Показания к лечению

• гематокрит ↑50%
• симптомы увеличения селезенки (боль в левом подреберье)
• тромбоциты 1000-1500*10⁹/л
• симптомы нарушения кровообращения
• тромбоциты до 1000*10⁹/л при наличии тромбоза
• симптомы повышенной кровоточивости

Процедуры и препараты

• лечебное кровопускание — для удаления “лишних” эритроцитов и угнетения синтеза новых; показана при гематокрите более 0,45
• эритроцитоферез — аппаратное “очищение” крови от эритроцитов, эффект длится дольше
• кислота ацетилсалициловая 50-100 мг/сутки снижает риск тромбирования сосудов, при уровне тромбоцитов 1000-1500 *10⁹/л и тромбоцитемии — противопоказана
• циторедукционная терапия — направлена на снижение числа клеток крови, показана при тромбоцитемии более 400*10⁹/л, лейкоцитозе и повышенном гематокрите, который не реагирует на кровопускание, при прогрессивном увеличении размеров селезенки или печени или отягощении общего состояния

• у пациентов в возрасте до 65 лет преимущественно интерферон альфа
• у старших — гидроксимочевина
• в случаях преимущественного тромбоцитоза — добавить к лечению анагрелид

• рулокситиниб — лечение 2-й линии при истинной полицитемии
• лечение кожного зуда при истинной полицитемии — интерферон альфа, антидепрессанты, пароксетин 20 мг/сутки, фототерапия

Пациентам перенесшим эпизод тромбоза сосудов любой локализации рекомендована длительная антикоагуляционная терапия (варфарин, дабигатран, апиксабан, ривароксабан).

Прогноз

Истинная полицитемия —  это хроническое заболевание, своевременно начатое лечение позволяет продлить жизнь до физиологических границ и предупредить осложнения.