Кистозный фиброз поджелудочной железы — муковисцидоз

Кистозный фиброз пожелудочной железы – муковисцидоз — аутосомно-рециссивное заболевание, вызванное мутацией гена в 7-й хромосоме, основная функция которого регулирование транспорта воды и солей, особенно хлоридов, через клеточные оболочки посредством особого белка — муковисцидозного трансмембранного регулятора (CFTR).

Диагностические критерии

Должен присутствовать хотя бы один характерный клинический симптом (респираторный, повышенная потливость, гастроинтестинальный), или сиблинги с кистозным фиброзом, или положительный неонатальный скрининг и хлориды в потовой жидкости более 60 мэкв/л, или присутствие 2 МВТР-генов, или положительная разница назального трансмембранного потенциала.

Тест количественного пилокарпинового ионофореза пота (правильно выполненный)

Значительная концентрация хлоридов в поте (более 60 мэкв/л) постоянно наблюдается при кистозном фиброзе. Увеличенное содержание натрия (более 60 мэкв/л) или повышенное в меньшей степени; калий определяется практически у всех гомозиготов, в 3-5 раз выше, чем у здоровых лиц или пациентов с другими заболеваниями. Определяются с момента рождения до смерти, и степень нарушения не зависит от выраженности заболевания или вовлечения в патологический процесс органа. Объем пота не увеличен.

Хлориды пота: 40-59 мэкв/л, этот уровень считается пограничным и требует дальнейшего исследования. Показатель менее 40 мэкв/л — норма. Может быть в норме при неклассической форме кистозного фиброза. У 2% пациентов с кистозным фиброзом показатель 60 мэкв/л. В редких случаях у больных с пограничным значением показателя нетяжелое течение заболевания.

Калий плазмы не имеет диагностического значения, поскольку частично покрывает нормальные значения.

По содержанию хлоридов и натрия в поте не определяют гетерозиготность (при показателях в норме) или требуется генетическая консультация.

Разный уровень показателей в поте может быть обнаружен и у пациентов с фиброзным кистозом, и у здоровых с минимальным отклонением.

Показатели пота (указаны средние значения, мэкв/л):

1. Хлориды

• Кистозный фиброз – 115 (79-148)
• Норма 28 (8-43)

2. Натрий

• Кистозный фиброз 111 (75-145)
• Норма 28 (16-46)

3. Калий

• Кистозный фиброз — 23 (14-30)
• Норма — 10 (6-17)

Примечание: тест на электропроводности пота не эквивалентен тесту на концентрацию хлоридов. Показатель электропроводности пота — скрининговый тест; значение более 50 мэкв/л — количе­ственный показатель хлоридов в поте. Электропроводность составляет примерно 15 мэкв/л, что выше, чем концентрация в поте.

Концентрация хлоридов в поте

Концентрация хлоридов в поте более 60 мэкв/л при 2-кратном измерении имеет чувствительность 90% с характерными клиническими проявлениями или в семейном анамнезе и подтверждает диагноз кистозного фиброза.

Расшифровка результата анализа 

Тестирование пота чревато многочисленными техническими и лабораторными ошибками, поэтому тесты следует дублировать хотя бы дважды и в разные дни, для исследования беря более 100 мг пота.

Показатели у здоровых лиц могут быть повышены, как у больных фиброзным кистозом, и повышение это быстрое (например, при выполнении физических упражнений, высокой температуре), но пилокарпиновая стимуляция не вызывает увеличения потоотделения.

Минералокортикоиды уменьшают концентрацию натрия в поте примерно на 50% у здоровых и на 10-20% — при кистозном фиброзе, в последнем случае конечная концентрация натрия значительно превышает норму.

Повышение концентрации хлоридов в поте

• Эндокринные нарушения (например, нелеченная надпочечниковая недостаточность, гипо­тиреоидизм, резистентность к вазопрессину, диабет, семейный гипопаратиреоидизм, псевдогипоальдостеронизм).
• Метаболические нарушения (например, нарушения питания, болезнь накопления гликогена I типа, мукополисахаридоз IH или IS, фукосидоз).
• Мочеполовые нарушения (например, синдром Клинефельтера, нефроз).
• Аллерго-иммунологические заболевания (например, гипогаммаглобулинемия, продолжительные инфузии простагландина Е1, атопический дерматит).
• Нейропсихические заболевания (например, анорексия).
• Другие (например, эктодермальная дисплазия, дефицит Г-6-ФДГ).
• Лабораторные изменения, вторичные по отношению к осложнениям, которые также предполагают диагноз кистозного фиброза.

— Респираторные нарушения

• Хронические заболевания легких (особенно верхних долей) со снижением рО2, повышением СО2, метаболический алкалоз, тяжелая рецидивирующая инфекция, легочное сердце, также назаль­ные полипы, пансинусит; отсутствие изменений при рентгенологическом исследовании синуса в значительной степени исключает кистозный фиброз.
• При бронхопульмональном лаваже обычно обнаруживают повышенное содержание полиморф-ноядерных лейкоцитов (для сравнения: более50% при кистозном фиброзе и 3% у здоровых) со значи­тельным увеличением абсолютного количества нейтрофилов, что достоверно указывает на ки­стозный фиброз даже при отсутствии патогенов.
• Бактериологическое исследование предполагает специальные техники. У 25% детей до 1 года вы­являют Staphylococcus aureus и pseudomonas в 20% посевов из респираторного тракта; у взрос­лых pseudomonas дает рост в 80% случаев и S. aureus — в 20%. Н. influenzae обнаруживают в 3,4% посевов. Pseudomonas aeruginosa значительно чаще обнаруживается после лечения ста­филококковой инфекции, специфические идентификационные тесты и тесты по предположению необходимо выполнить при P. auruginosa. Определение инфекции P. cepacia более значимо у де­тей после годовалого возраста. Увеличение антител в сыворотке против P. aeruginosa может до­кументировать предполагаемую инфекцию при отрицательных результатах посева.

— Гастроинтестинальные нарушения

• Хронический панкреатит или острый рецидивирующий панкреатит.
• Недостаточность поджелудочной железы: до годовалого возраста более 90%; у взрослых — 95% . На­рушение белкового питания, гипопротеинемия; нарушение мальабсорбции жира с дефицитом витамина В в фекалиях и дуоденальном содержимом указывает на недостаток переработки трип­сином желатина; информативный тест до 4-летнего возраста; уменьшение выработки химотрипсина.
• Измененная толерантность к глюкозе у 40% больных глюкозурией и гипергликемия в 8% случа­ем предшествуют развитию диабета.
• Заболевания печени, включающие цирроз, жировую печень, стриктуру билиарного тракта, хо­лелитиаз ит, д. в 5% случаев. Неонатальный холестаз у 20% детей с этой патологией может сохраняться месяцами.
• Мекониевая непроходимость в младенчестве — причина неонатальной интестинальный обструк­ции; выявляется при рождении у 8% детей данной группы. Почти у всех детей разовьется клини­ческая картина кистозного фиброза.
• Возросшая частота рака желудочно-кишечного тракта.

Синдром потери солей

• Гипохлоремический метаболический алкалоз и гипокалиемия вследствие излишней потери электролитов с потом и стулом.
• Острое истощение солей.

Последствия аномалий мочеполового тракта

1. Аспермия (полное отсутствие сперматозоидов по результатам спермограммы) в 98% случаев вследствие обструктивных изменений в семявыносящих протоках и при эпидидимите, подтвержденная тестикулярной биопсией.
2. Сывороточные хлориды, натрий, калий, кальций и фосфаты в пределах нормы до развития осложнений (например, хронические заболевания легких с накоплением СО2, а массивная потеря солей при обильном потоотделении может вызывать гипокалиемию). Электролиты в моче в норме.
3. В слюне подчелюстной железы незначительное увеличение хлоридов и натрия, но не калия, значительное превышение норм препятствует диагностическому применению.
4. Слюна подчелюстной железы мутная, с увеличенным содержанием кальция, общего белка и амилазы. Эти изменения обычно не обнаруживаются в слюне из околоушной железы.
5. Электрофорез сывороточных белков обнаруживает увеличение содержания IgG и IgA при прогрессировании легочного заболевания, заметного повышения IgM и IgD нет.
6. Сывороточный альбумин часто понижен (вследствие гемодилюции при развитии легочного сердца; может быть выявлен до клинически значимого вовлечения сердца в патологию).

ДНК-генотипирование (использование крови для анализа или скарификация слизистой щеки) для подтверждения диагноза муковисцидоза, основанное на двух мутациях, высокоспецифично, но не отличается чувствительностью. Предполагается диагноз кистозного фиброза, но отсутствие генных мутаций не исключает кистозного фиброза из-за большого количества аллелей. У значительного количе­ства больных кистозным фиброзом не удается определить генные мутации. Исследование следует выполнять, если у потовых тестов пограничные значения или отрицательные. Можно также использовать для выявления носительства.

Генотип может быть ассоциирован со степенью выраженности заболевания. Генотип не может быть использован в качестве единственного диагностического критерия кистозного фиброза.

Неонатальный скрининг с использованием сухих фильтров для измерения иммунореактивного трипсина применяют для подтверждения потовых тестов или генотипирования. Норма отмечена примерно у 15% младенцев, увеличение ложно-отрицательных значений при мекониевой непроходимости. Врачи не могут поставить диагноз кистозного фиброза у 30% детей до конца первого года жизни.

Пренатальное исследование проб хорионических ворсин в первом триместре или полученных при амниоцентезе во втором или третьем триместрах: более 1000 мутаций гена CFTR (регулятор трансмебранной проводимости при кистозном фиброзе), но только 25 подсчитывается примерно у 90% носителей. 52% гомозиготны по aF508 и 36% гетерозиготны по дЕ508/другие мутации.

Измерение разницы электрического назального потенциала может быть надежнее, чем потовые тесты, но значительно сложнее: -46 mV у больных и -19 mV у здоровых.