Макроглобулинемия Вальденстрема — симптомы, диагностика и лечение

Макроглобулинемия Вальденстрема — редкое заболевание крови, вызвано злокачественной мутацией В-лимфоцитов (плазмоцитов), которые вырабатывают моноклональный макроглобулин М (М-IgM). Гистологически — лимфоплазмоцитарная лимфома с продукцией М-IgM. Относится к группе моноклональных гаммапатий, как и множественная миелома.

Встречается у лиц старшего возраста. Основные симптомы болезни Вальденстрема — нарушение зрения, неврологические расстройства, носовые кровотечения, увеличение печени и селезенки, лимфатических узлов, анемия и повышенная кровоточивость.

В лечении используют цитостатики, симптоматическую терапию, плазмаферез, специфические анти-CD20 антитела против опухолевых клеток.

На 10-11 случаев множественной миеломы припадает 1 случай болезни Вальденстрема.

История

В 1944 году шведский профессор Ян Госта Вальденстрем описал двух пациентов с кровоизлияниями в ротовой полости, частыми носовыми кровотечениями, увеличенными лимфатическими узлами, анемией, тромбоцитопенией, и повышением СОЭ и высокой вязкостью плазмы крови. В костном мозге наблюдалось увеличение числа лимфоидных клеток. Повышенную густоту крови он объяснил аномально высоким уровнем высокомолекулярных белков, а отсутствие болей в костях кардинально отличало новое заболевание от известной ранее множественной миеломы.

Распространенность и причины

Болезнь Вальденстрема встречается редко, 3 новых случая на 1 млн жителей в год, что составляет 1-2% из всех гематологических новообразований. Средний возраст появления первых симптомов 73 года, с незначительным преобладанием женщин (♂3,8, ♀5,4).

В возрасте до 50 лет болезнь Вальденстрема практически не диагностируют, но после 80 лет частота повышается до 28,5 случаев на 1 млн. населения. Подобную возрастную динамику объясняют постепенным накоплением ошибок в иммунной системе при старении.

Причина болезни Вальденстрема не известна. В-лимфопролиферативное заболевание у прямого родственника (болезнь Вальденстрема, хронический лимфолейкоз, множественная миелома, моноклональная гаммапатия неясного значения, злокачественная неходжкинская лимфома) повышает риск появления заболевания.

Относится к доброкачественным, медленно прогрессирующим заболеваниям, но иногда имеет тяжелое течение.

Симптомы

Все симптомы болезни Вальденстрема делят на на три группы:

токсичность моноклонального иммуноглобулина
недостаточность функции красного костного мозга
внекостномозговая пролиферация лимфоплазмоцитарной лимфомы

Цитокины, вырабатываемые опухолевыми клетками, приводят к появлению следующих симптомов:

цитопения — снижение числа клеток крови

субфебрилитет и фебрилитет — повышение температуры тела до 38 и выше градусов

ночная потливость

снижение веса

увеличение лимфатических узлов

увеличение печени и селезенки

Проявления вызванные моноклональным иммуноглобулином М

80% молекул иммуноглобулина М находятся внутри сосудов, асиметричны, большого размера. Повышают вязкость крови в большей мере, чем другие иммуноглобулины (IgG, IgA), повреждают микроциркуляционное русло.

Симптомы повышенной вязкости крови — гипервискозный синдром — появятся при плотности плазмы в 4 раза превышающей плотность воды, что соответствует концентрации М-IgМ более 30 г/л.

Проявления гипервискозного синдрома

спонтанные кровотечения из носа и десен
постоянная головная боль в результате повышенного внутричерепного давления
снижение зрения и слуха
головокружение
снижение памяти, интеллекта вплоть до слабоумия
парапротеинемическая кома (сегодня не встречается)
тромбоз центральной вены сетчатки

Сетчатка глаза — единственное место в теле человека, где можно непосредственно осмотреть капилляры. Осмотр глазного дна — простой и доступный метод исследования сосудов при гипервискозном синдроме.

одышка
застойная сердечная недостаточность

Симптомы болезни Вальденстрема не зависит напрямую от вязкости крови.

Криоглобулинемия

Криоглобулинемия — состояние, при котором белки крови выпадают в осадок (криопреципитация) внутри сосудов при снижении температуры тела ниже 37°С. Криоглобулинемия при болезни Вальденстрема развивается в 10-20% случаев и проявляется побледнением или посинением пальцев рук и ног, кончиков ушей или носа после переохлаждения.

Макроглобулин может взаимодействовать с некоторыми факторами свертывания крови и прикрепляться к поверхности тромбоцитов, что ведет к повышенной кровоточивости.

Отложения иммуноглобулина М в почках приводят к хронической почечной недостаточности, в кишечнике — к мальабсорбции. Каждый пятый с болезнью Вальденстрема страдает периферической демиелинизирующей сенсорной полинейропатией, которая сопровождается слабостью рук и ног, тремором, нарушением походки.

Инфильтрация костного мозга

угнетение нормального кроветворения
анемия — снижение уровня гемоглобина и/или эритроцитов
снижение числа тромбоцитов — тромбоцитопения
реже снижается уровень лейкоцитов — лейкопения

Другие симптомы

увеличение лимфатических узлов, селезенки, печени
болезнь холодовых аглютининов с гемолитической анемией
остеолиз скелета без боли в костях
инфильтрация других органов — кожи, центральной нервной системы, легких
легкая цепь иммуноглобулина М откладывается в тканях и из него формируется амилоид (в сердце, почках, печени, пищеварительном тракте)
хроническая усталость, слабость и сниженная работоспособность
зуд кожи
снижение иммунорезистентности — частые инфекционные заболевания, особенно верхних дыхательных путей, кишечника, мочеиспускательного канала

Диагностика

Анализы

общий анализ крови — снижение уровня гемоглобина и/или эритроцитов, снижение числа тромбоцитов
повышение СОЭ до 100 мм/час с последующим определением иммуноглобулинов (количественно)
повышение общего белка крови
повышение бета-2-микроглобулина
электрофорез белков крови — однородный М-пик между бета и гамма фракцией гамма-глобулинов — это моноклональный иммуноглобулин М — не зависимо от концентрации служит диагностическим критерием диагноза
белок в моче, парапротеинурия
повышение густоты плазмы крови
цитогенетическое исследование — делеция 6q в 50% случаев, прогностическое значение неизвестно
проточная цитометрия крови — CD5-+, CD10-, CD19+, CD20+, CD22+, CD23-, CD25+, CD27+, FMС7+, CD103-, CD138-
ПЦР-анализ на точечную мутацию в гене MYD88 — 100% случаев болезни Вальденстрема

отрицательный результат исследования мутации IgH, t(14;18), t(11;14) — подтверждают диагноз болезни Вальденстрема

Инструментальные исследования

трепанобиопсия костного мозга с миелограммой — инфильтрация костного мозга малыми лимфоцитами с плазмоцитоидной/плазмоцелюлярной диференциацией, интратрабекулярный тип инфильтрации

Стернальную пункцию не проводят для диагностики болезни Вальденстрема в связи с низкой информативностью.

визуализация увеличенных лимфатических узлов, селезенки, печени — УЗИ

Дополнительные обследования

печеночные пробы — общий билирубин, АСТ, АЛТ, ГГТ, щелочная фосфатаза
почечные пробы — креатинин, мочевина, мочевая кислота
КТ или ПЭТ
электромиография
осмотр глазного дна

Лечение

Подтвержденный диагноз болезни Вальденстрема не служит показанием к началу лечения.

Критерии начала лечения

признаки повышенной вязкости плазмы крови — изменения на глазном дне, неврологические симптомы
периферическая нейропатия
амилоидоз из легких цепей
симптоматическая криоглобулинемия
снижение гемоглобина ниже 100 г/л, тромбоцитов менее 100*10⁹/л
значительное увеличение лимфатических узлов, печени или селезенки, признаки трансформации в гигантоклеточную лимфому
другие симптомы, снижающие качество жизни пациента

Лечение болезни Вальденстрема, как и остальных гематологических опухолей всегда индивидуально и зависит от возраста, ведущих симптомов, возможностей и опыта лечебного учреждения.

Препараты

алкилирующие цитостатики — хлорамбуцил
глюкокортикоиды — преднизон, дексаметазон
аналоги пуринов — флударабин, 2-хлордеоксиаденозин, пентостатин
ритуксимаб
алемтузумаб
талидомид и ревлимид
бортезомиб
силденафил
иматиниб

При массивной спленомегалии проводится удаление селезенки. При неуспешности лечения макроглобулинемии Вальденстрема или резистентности клона к применяемым препаратам рекомендована высокодозовая химиотерапия с трансплантацией костного мозга.

Плазмоферез используют для лечения гипервискозного синдрома. Обменивают 1-1,5 объема плазмы, что снижает вязкость на 60-75%, эффект наступает быстро и длится 4-6 недель. Плазмаферез можно проводить пожизненно.