Моноклональная гаммапатия неясного генеза — причины и диагностика

Моноклональная гаммапатия неясного значения или МГУС – безсимптомное состояние и одновременно потенциально злокачественная опухоль системы крови.

Синонимы: моноклональная гаммапатия неясного происхождения, доброкачественная моноклональная гаммапатия, МГУС, monoclonal gammopathy of undetermined significance, MGUS.

Основное про МГУС

• доброкачественное состояние, но предраковое
• риска перехода в опухоль зависит от свойств MGUS — количества и вида вырабатываемого парапротеина, соотношения легких и тяжелых цепей
• возникает в результате мутации В-лимфоцита, клетки в норме вырабатывающего иммуноглобулины — белки, защищающие от инфекций
• спустя 20 лет моноклональная гаммапатия неясного генеза перейдет в опухоль у 40% пациентов
• абсолютно безсимптомна
• MGUS никогда не лечат химиотерапией

Моноклональная гаммапатия неясного генеза — это

биохимическое состояние, но не болезнь когда в крови находится аномальный М-белок и в то же время нет признаков злокачественности, повреждения организма или  усиленного деления плазмоцитов.

М-белок (М-протеин, IgM, миеломный белок, парапротеин) — это неправильный фрагмент иммуноглобулина или его легкой цепи, синтезируется одной линией плазмоцитарных клеток в костном мозге. Неправильный — поскольку не выполняет никакой полезной для организма функции, являясь браком в производстве белков. В норме его концентрация в крови минимальна.

В большинстве случаев уровень М-протеина низкий и не увеличивается со временем. Но, в некоторых случаях он может критически увеличится и перейти в множественную миелому или другие моноклональные гаммапатии.

Моноклональная гаммапатия сопровождает более 100 заболеваний, особенно у лиц пожилого возраста:

• болезни крови — В-неходжкинская лимфома, хронический лимфолейкоз, миелодиспластический синдром, синдром Сезари
• аутоиммунные заболевания — пернициозная анемия (В12- и фолиеводефицитная), тиреоидит Хашимото, миастения гравис
• ревматоидный артрит 3%, системная красная волчанка 3%, псориатический артрит, синдром Шегрена
• васкулиты
• болезнь Альцгеймера (старческое слабоумие)
• синдром Шницлера
• после иммуносупрессивного лечения и трансплантации органов — почка (13-30%), костный мозг (43%), печень (28%), сердце (8%)
• инфекции — ВИЧ 50%, гепатит В, гангренозная пиодермия, бактериальный эндокардит
• цирроз печени

Характеристика MGUS

• медленное деление клона плазмоцитов
• выделение М-протеина в низких количествах
• нет признаков множественной миеломы, макроглобулинемии Вальденстрема, AL-амилоидоза или другого лимфопролиферативного заболевания

Распространенность

Частота MGUS в популяции около 1%, растет с возрастом. После 50 лет моноклональную гаммапатию находят у 3% населения, а среди мужчин старше 80 лет – у каждого 12-го.

70% MGUS выделяют белок IgG, IgM — 17%, IgA — 11%, легкие цепи каппа 62%, а тяжелые цепи ламбда 38%.

Моноклональная гаммапатия неясного генеза составляет 60% всех моноклональных гаммапатий.

Причины

Причины моноклональной гаммапатии неясного генеза, как видно из названия — не ясны. Известны только факторы риска:

• возраст — чем выше, тем больше вероятность
• мужской пол
• контакт с пестицидами — сельскохозяйственные работники
• множественная миелома или моноклональная гаммаптия неясного генеза среди прямых близких родственников

Механизм развития

MGUS — предопухолевое состояние, но на сегодняшний день точно не установлено, что именно запускает переход в опухоль. Существующая рабочая гипотеза “нескольких шагов” — последовательных изменений в генах кодирующих образование иммуноглобулинов и появление М-белка.

Между моноклональной гаммапатией и множественной миеломой находится долгий путь генетических перестроек в плазматической клетке.

Линейная многоступенчатая модель прогрессии в множественную миелому

• норма — В-лимфоцит в постгерминальном центре — зоне лимфоидного узелка, где зрелые В-лимфоциты “учатся” синтезировать антитела
• моноклональная гаммапатия неясного генеза — одна линия клеток В-лимфоцитов вырабатывает большее количество М-протеина; стабильная и прогрессирующая МГНГ
• множественная миелома — клон опухолевых клеток находится сначала только в костях, а затем распространяется в другие органы

Классификация

• IgM-MGUS — лимфоплазмоцитарный (17%) — редко переходит в множественную миелому, но может трансформироваться в макроглобулинемию Вальденстрема или другие В-неходжкинские лимфомы
• не-IgM-MGUS — плазмоцитарный — клональная пролиферация фенотипически аберантный плазматических клеток
• субтипы IgG (69%), IgA (11%), биклональные (3%), IgE и IgD — очень редко
• MGUS из легких свободных цепей (LC-MGUS)

Симптомы

“Моноклональная гаммапатия неясного генеза” — термин биохимический, но не клинический. М-протеин выявляют случайно при обследовании по поводу других заболеваний.

У MGUS нет симптомов.

Диагностика

• М-белок в крови до 30 г/л (IgG ↓30 г/л, IgA ↓20 г/л) или белок Бенс-Джонса в моче до 1 г/л
• 10% клональных плазмоцитов в костном мозге
• уровень гемоглобина выше 100 г/л, кальций в крови менее 2,8 ммоль/л, креатинин до 177 ммоль/л
• нет очагов разрушения костной ткани на рентгене скелета или МРТ, также отсутствуют компрессионные переломы

Ключевой момент в диагнозе — длительный, стабильный и низкий уровень М-белка.

Лабораторные анализы

• общий анализ крови для выявления сниженного гемоглобина
• почечные пробы — главным образом креатинин для оценки функции почек
• микроэлементы крови — кальций, как показатель разрушения костной ткани
• электрофорез белков крови и иммунофиксация белков крови и мочи — обнаружить парапротеин
• иммуноглобулины в крови — IgM, IgG, IgA
• свободные легкие цепи в крови и соотношение каппа/ламбда цепей
• бета-2-микроглобулин

Инструментальные обследования

• рентген костей скелета — позвоночник, череп, кости таза, бедренные и коленные кости, плечевая и лучевая кости
• МРТ — “золотой стандарт” диагностики изменений в костях при моноклональной гаммапатии неясного генеза, при появлении боли в любой из костей — МРТ обязательно
• компьютерная томография (КТ) или ПЭТ-КТ (позитронно-эмисионная томография) — нацелена на раннее выявление других опухолей крови, в которые может перейти МГУС
• стернальная пункция или трепанобиопсия — обязательны при не-IgG типе М-белка, аномальном индексе каппа-ламбда или один из симптомов CRAB (читайте ниже)
• денситометрия — оценка плотности костной ткани

CRAB

• C — гиперкальциемия более 2,75 ммоль/л или 0,25 выше нормы
• R — повреждение почек — креатинин более 177 ммоль/л или клиаренс креатинина до 40 мл/мин
• A — анемия — гемоглобин в крови ниже 100 г/л или более 20 г/л под нижнюю границу нормы
• B — остеолитический очаг (1 и более) на рентгене скелета, PET-CT, CТ, лучше МРТ (более 1 повреждения более 5 мм, тяжелый остеопороз или патологические переломы)

Последствия MGUS

• высокая вероятность остеопороза и спонтанного перелома кости
• бактериальные осложнения банальных инфекций — иммунная система не эффективна, поскольку продуцирует ненужный М-протеин, а не полноценные иммуноглобулины
• тромбоэмболия — парапротеин увеличивает сворачиваемость крови
• прямое повреждение органов М-белком — почек (нефропатия) и нервов (периферическая нейропатия)

Лечение

Моноглональная гаммапатия неясного генеза, как первично доброкачественное, хроническое и безсимптомное состояние не требует специального лечения. Необходим длительный контроль уровня моноклонального иммуноглобулина в крови и моче. Принцип “ждать и наблюдать”.

У половины пациентов с MGUS заболевание стабильно десятилетиями, не требует лечения, а только периодических посещений лаборатории и врача.

У одного из десяти М-белок постепенно растет, но без сопутствующих симптомов и его лечить не нужно. А у 30% в течении 20 лет возникнет множественная миелома, острый лейкоз или другое опухолевое заболевание крови.

При остеопении и остеопорозе применяют бифосфонаты (блокаторы рассасывания костной ткани — алендроновая, ризедроновая кислоты) и кальций.

Самое важное

Моноклональная гаммапатия неясного генеза остается случайной находкой в диагностике других заболеваний, но требует периодического лабораторного контроля (парапротеин в крови и моче, общий анализ крови, креатинин и кальций) и оценки состояния костной ткани (МРТ, рентген). Состояние длится годами и десятилетиями и может модифицироваться в множественную миелому или другие опухоли крови.