Мутация гена MTHFR A1298C и C677T

Мутация в гене MTHFR – это одна из самых распространенных тромбофильных мутаций, наличие которой может  сопровождатся повышением уровня гомоцистеина крови и повышением риска осложнений атеросклероза, тромбозов, патологии беременности.

Что такое MTHFR?

MTHFR или МТГФР – это фермент – метилентетрагидрофолатредуктаза, ключевой в превращении аминокислоты гомоцистеина. Мутация в гене MTHFR наиболее изученная причина врожденной тромбофилии.

Фолиевая кислота, проходя несколько биохимических превращений, через фермент метилентетрагидрофолатредуктазу — MTHFR превращается в метионин синтазу (MTR). Метионин синтеза, в свою очередь, превращает гомоцистеин в метионин.

Фолаты или витамин В9 используется во многих биологических процессах:

• метиляция гомоцистеина – т.е. его обезвреживание
• синтез компонентов для ДНК и РНК
• синтез переносчиков нервных импульсов, белков и фосфолипидов

Изменение в гене MTHFR приводит к повышению уровня гомоцистеина в крови – гипергомоцистеинемии, которую также могут спровоцировать дефицит витаминов группы В в пище (В6, В12, фолиевой кислоты — В9). Гомоцистеин имеет высокую химическую активность, которая при его накоплении может перейти в агрессивность и токсичность.

Гомоцистеин – заменимая аминокислота, которую тело способно синтезировать самостоятельно из незаменимой аминокислоты метионина.

Фермент 5,10-метилентетрагидрофолатредуктаза катализирует конверсию 5,10-метилентетрагидрофолата на 5-метилтетрагидрофолат – основную форму фолатов в организме. Фолаты — доноры монокарбонатов во многих метаболических реакциях, в том числе и при метиляции гомоцистеина.

Точечные мутации (мутация = ошибка) в гене MTHFR ведут к появлению фермента с повышенной термолабильностью и сниженной активностью, что проявляется повышением уровня гомоцистеина в крови. Гомоцистеин оказывает цитотоксическое влияние на клетки внутренней выстелки сосудов (эндотелий), угнетает их деление, стимулирует утолщение мышечного слоя сосудистой стенки, стимулирует образование тромбов, что дает начало развитию и прогрессированию атерослероза с его осложнениями и увеличивает риск тромбозов в 3 раза.

Гомоцистеин на эндотелии угнетает экспрессию тромбомодулина и тем активацию протеина С. Сопровождается повышением активности V и XII (5 и 12) факторов свертывания крови.

Положительный результат мутации гена MTHFR обязательно дополнить исследованием уровня гомоцистеина в крови.

Положительный результат мутации гена MTHFR без повышения гомоцистеина не имеет клинического значения.

У мутация в гене MTHFR не имеет каких–либо симптомов, без специального ПЦР-анализа ее выявить невозможно.

Как предупредить?

«Обезглавить» мутацию MTHFR можно в первую очередь правильным питанием. Особенно во время беременности нужно обеспечить себе и развивающемуся плоду достаточное снабжение витаминов.

На втором месте – прием препаратов фолиевой кислоты и витаминов группы В.

Источники фолиевой кислоты в продуктах питания:

• листовые овощи – все виды салатов
• овощи – цветная капуста, брокколи, белокачанная капуста, цветная капуста, помидоры, редиска, дыни, огурцы, фасоль, горошекзерновые – все зерна грубого помола, крупы, проросшее зерно
• фрукты – манго, апельсины, бананы, авокадо, черешня, вишня, клубника, малина, агрус
• орехи – грецкие орехи, фисташки
• некоторые молочные продукты – мягкие и плесневые сыры
• мясо – наибольшее количество содержится в печени

Виды мутаций в гене MTHFR

Описано более 25 видов мутаций MTHFR, но в практической работе врача важны только две, при которых снижена активность MTHFR:

• A1298C – замена аденина (А) на цитозин (С) в 1298 нуклеотиде
• C677T — цитозин (С) заменен на тимин (Т) в положении 677, что приводит к изменению синтезированной аминокислоты из аланина на валин в 223 положении белковой цепи

Мутация MTHFR С677Т – фактор риска расщепления нервной трубки (спина бифида) и передней брюшной стенки (грыжи пупочного канатика, гастрошизис, омфалоцеле). При гомозиготном варианте мутации MTHFR у матери риск подобного осложнения у плода в 2 раза выше. Одновременный дефицит фолиевой кислоты и фолатов увеличивает риск в 5 раз.

Варианты носительства

• гетерозигот – один ген мутирован, второй «здоров»
• гомозигот – оба гена мутированы
• комбинированный гетерозигот – мутированы два различных гена, кодирующие синтез МТГФР

Частота гетерозиготной мутации гена MTHFR среди населения Европы, северной Америки и Австралии 31-39%, гомозиготной – 9-17%. 15% комбинированные гетерозиготы с одной мутацией гена MTHFR C677T и A1298C.

Наличие трех и более мутаций гена MTHFR не совместимо с жизнью.

Заболевания, ассоциированные с повышенным уровнем гомоцистеина и мутацией MTHFR

• заболевания сердца и сосудов – ишемическая болезнь сердца, атеросклероз сосудов головного мозга, инфаркт миокарда, инсульт, эндартериит сосудов ног
• язвенная болезнь желудка и 12-ти перстной кишки
• воспалительные заболевания кишечника — неспецифический язвенный колит и болезнь Крона
• болезнь Альцгеймера
• рассеянный склероз
• депрессия
• мигрень
• синдром хронической усталости

Акушерско-гинекологические последствия

Спонтанные аборты в первом триместре при мутации MTHFR связаны с нарушением имплантации (прикрепления оплодотворенной яйцеклетки к матке), во втором и третьем триместрах – с закупоркой тромбами сосудов плаценты.

• бесплодие
• самовольное преждевременное прерывание беременности
• преэклампсия
• преждевременные роды
• преждевременное отслоение плаценты
• врожденные пороки развития плода
• низкий вес плода при рождении

Все описанные выше осложнения можно предупредить приемом препаратов содержащих активную форму фолиевой кислоты, витамин В12 и витамин В6 (пиридоксин).

Дефицит фолиевой кислоты и витамина В6 в пище углубляется при повышенном потреблении жиров, поскольку витамины группы В растворимы в воде, а не в жирах. Все это ведет к недостаточному их всасыванию в кишечнике.

Как наследуется?

Тип наследования гена MTHFR – аутосомально-доминантный, не зависит от пола. В каждой клетке присутствуют две копии данного гена, унаследованные от отца и матери. Риск рождения ребенка с такой мутацией 25%. Для того, чтоб заболевание проявилось мутированными должны быть оба гена (от матери и от отца).

Показания

• тромбоз вен нижних конечностей, инсульт или транзиторное нарушение мозгового кровообращения (мини-инсульт) в молодом возрасте
• у прямого кровного родственника выявлена тромбофильная мутация (у матери, отца, сестры, брата, сына или дочери)
• тромбоз у прямого кровного родственника в молодом возрасте до 50 дет
• тромбоз вены необычной локализации (синусов головного мозга или печени)
• повторный тромбоз любой локализации
• тромбоз на фоне приема гормональных противозачаточных препаратов или заместительной гормональной терапии половыми гормонами (в климактерии)
• тромбоз во время беременности, родов, послеродового периода
• бесплодие, неудачные попытки ЭКО (IVF)
• осложненная беременность (текущая или предыдущая)
• планируемая обширная операция с высоким риском тромбоза
• прием антиэпилептических препаратов и препаратов, нарушающих метаболизм фолиевой кислоты