Обмен билирубина

К желчным пигментам относят билирубин и продукты его преобра­зования — уробилин и стеркобилин. А такие промежуточные продук­ты преобразования билирубина как уробилиноген и стеркобилиноген к желчным пигментам не относятся — они вообще не окрашены. Назва­ние «желчные пигменты» обусловлено тем, что именно билирубин при­дает характерную темно-бурую окраску желчи, в составе которой он выводится из организма.

Образуются желчные пигменты, главным образом, в процессе распа­да гемоглобина эритроцитов (70-80%), в значительно меньшей степе­ни (20-30%) из других гемсодержащих соединений (миоглобина, дыха­тельных ферментов клеток).

В крови

Средняя продолжительность жизни эритроцита составляет прибли­зительно 120 дней, после чего он разрушается и из него освобождается гемоглобин, который подвергается дальнейшему распаду.

Обмен билирубина начинается с распада гемо­глобина, который в основном происходит в клетках системы мононуклеарных фа­гоцитов, в частности, в купферовских клетках печени, селезен­ки. Этот же процесс возможен и в гистиоцитах соединительной ткани любого органа. Поэтому практически гемоглобин превращается в жел­чные пигменты везде, где имеет место выход крови из кровяного русла. Например, при кровотечениях из поврежденных кровеносных сосудов в окружающие ткани с образованием гематомы. Если кровоизлияние про­исходит в кожу, то образуется гематома хорошо различимая визуально, известная под бытовым названием «синяк». Его окраска изменяется в соответствии с отдельными этапами превращения гемоглобина в би­лирубин и хорошо иллюстрирует этот процесс — вначале появляется красный цвет, затем он переходит в зеленый, желтый и по мере расса­сывания — красно-коричневый (билирубин).

Химические преобразования, которые претерпевает гемоглобин, дос­таточно хорошо изучены. Начальным этапом распада гемоглобина явля­ется разрыв одного метинового мостика протопорфиринового кольца и переход атома железа из двухвалентного состояния в трехвалентное. При этом образуется соединение, окрашенное в зеленый цвет, которое называется вердоглобин. В дальнейшем от молекулы вердоглобина от­щепляется атом железа и белок глобин. Образуется неокрашенное со­единение — биливердин, которое представляет собой цепочку из четы­рех колец, связанных метиновыми мостиками. Биливердин восстанав­ливается, присоединяя атомы водорода по месту свободных двойных связей у атома углерода и азота третьего пирольного кольца и обра­зуется собственно билирубин. Это вещество красно-коричневого цвета, нерастворимое в воде, очень токсичное для организма, особенно для нервных клеток.

Билирубин, который образуется в клетках системы макрофагов на периферии, связывается с белком плазмы крови — альбумином и то­ком крови доставляется в печень для дальнейших преобразований. Эта транспортная функция альбумина по отношению к билирубину очень существенна для удаления билирубина из тканей и, в конечном итоге, из организма.

Любые процессы, связанные с понижением концентрации альбумина в крови, ведут к нарушению доставки билирубина в печень и накоплению его в тканях и в крови. Например, у новорожденных детей с дефицитом альбумина развиваются физиологические желтухи, которые купируются по мере нормализации синтеза альбумина в орга­низме. Возможны и так называемые лекарственные желтухи, когда ле­карственные препараты конкурентно взаимодействуют с альбумином и препятствуют образованию его связи с билирубином. Однако, связь би­лирубина с альбумином не снижает его токсичность, а лишь обеспечи­вает транспорт билирубина в крови. Такая форма билирубина называется свободным билирубином, неконъюгированним, либо непрямым билирубином. Название «непрямой билирубин» обусловлено типом хи­мической реакции, которой определяют концентрацию билирубина в крови. Эта фракция билирубина не вступает в непосредственное вза­имодействие с диазореактивом. Реакция происходит только после обработки свободного билирубина каким-либо агентом, переводящим его в растворимое состояние. В качестве таких агентов могут быть использованы спирт, кофеин.

В печени

Поступая в печень, свободный билирубин избирательно поглощается гепатоцитами из крови, теряет связь с альбумином и взаимодействует (конъюгирует) с глюкуроновой кислотой с образованием билирубинглюкуронидов. Этот процесс происходит в гладких мембранах эндоплазматического ретикулюма гепатоцитов при участии фермента УДФ-глюкуронилтрансфераза и высокоэнергозависим.

Конъюгацией обеспечи­вается перевод нерастворимого билирубина в растворимое состояние, что способствует выведению билирубина в составе желчи в кишечник. Лишь незначительная часть билирубинглюкуронида реэкскретируется в кровь, где составляет не более 25% от общего количества билирубина. В норме билирубинглюкуронид является той формой билирубина, кото­рая постоянно удаляется из организма. Билирубинглюкуронид называ­ется связанным билирубином, конъюгированным, либо прямым били­рубином, так как растворимость в воде делает возможным его непос­редственное взаимодействие с диазореактивом.

В кишечнике

Поступив в кишечник, билирубинглюкурониды, под влиянием микро­флоры кишечника (бета-глюкуронидаза) расщепляются на свободный билирубин и глюкуроновую кислоту. Освободившийся билирубин под­вергается дальнейшим превращениям, опять же, под влиянием фермен­тных систем микрофлоры кишечника. Одним из этапов этих превраще­ний являются мезобилирубин и уробилиноген. Из тонкой кишки уробилиноген поступает через систему воротной вены в печень, где в норме полностью расщепляется. Этот процесс нарушается при повреждениях печеночной паренхимы и нерасщепившийся уробилиноген может посту­пать в кровь, а оттуда через почки в мочу.

Мезобилирубин в толстой кишке превращается в стеркобилиноген. Часть его в дистальном отделе толстой кишки всасывается по системе геморроидальных вен в общий круг кровообращения, током крови приносится к почкам и выводит­ся с мочой наружу. При доступе кислорода воздуха и света стерко­билиноген превращается в стеркобилин — пигмент, обуславливающий нормальный соломенно-желтый цвет мочи. С химической точки зрения именно стеркобилин, а не уробилин является физиологическим пигмен­том мочи.

Как следует из вышесказанного, собственно уробилиноген (уроби­лин) появляется в моче при повреждении гепатоцитов. Хотя в клини­ческой практике относительно нормального пигмента в моче традицион­но употребляется термин — «уробилин»; это в принципе неверно, но не искажает клинический смысл, вкладываемый в исследование этого пиг­мента мочи.

В последнее время, привязываясь к существующей традиции и учи­тывая, что в моче помимо стеркобилиногена могут также присутство­вать в следовых количествах уробилиногены, в отдельных руководствах рекомендуется суммарное количество их в моче обозначать как уробилиногеновые тела. При стоянии мочи они переходят в уробилиновые тела, а вместе и те, и другие рекомендуется называть уробилиноиды.

Основная же масса стеркобилиногена удаляется из организма в со­ставе кала. Окисляясь, стеркобилиноген превращается в стеркобилин — красящий пигмент кала. Это главный путь выведения желчных пигментов из организма.

В норме в сыворотке крови на долю различных фракций билирубина приходятся следующие соотношения:

1. непрямой (свободный, неконъюгированный) билирубин — 75%;
2. прямой (связанный, конъюгированный) билирубин — 25%.

В норме моча содержит следовые количества уробилиноидов. Били­рубин в моче в норме нашими методами не обнаруживается. При пато­логии в моче появляется прямой билирубин. Непрямой билирубин в моче не бывает, так как связь с альбумином препятствует его фильт­рации через почечные мембраны.

Стеркобилин в кале в норме всегда присутствует.