Острый миелолейкоз — причины и механизм появления, симптомы, диагностика и лечение

Острый миелобластный лейкоз — один из видов опухолевых заболеваний крови, характеризуется активным ростом и делением незрелых белых клеток крови в костном мозге, что приводит к вытеснению здоровой кроветворной ткани.

Синонимы: острый миелоидный лейкоз, острый миелолейкоз, ОМЛ, acute myeloleukosis, acute myeloid leukemia, acute myelocytic leukemia, acute myelogenous leukemia, acute granulocytic leukemia, acute non-lymphocytic leukemia, AML.

Распространенность и причины

Острый миелолейкоз — относительно редкое заболевание, 1,4 новых случая на 100 тыс. населения в год в возрасте до 65 лет, после — 13,4/100 тыс/год.

У детей встречается крайне редко, но значительно увеличивается с возрастом, средний возраст постановки диагноза 63 года. ОМЛ составляет 90% острых лейкозов у взрослых. Мужчины болеют чаще  ♂1,3:1♀.

Первичный острый миелолейкоз возникает при отсутствии описанных ниже факторов риска, на фоне относительно благополучного анамнеза. Причина не известна.

Факторы риска

• болезни системы крови — миелодиспластический синдром (МДС) или миелопролиферативные заболевания (МПО), в зависимости от вида и длительности
• влияние химических веществ

• алкилирующие противоопухолевые препараты — мелфалан, хлорамбуцил, циклофосфамид и прочие, максимальный риск спустя 3-5 лет после окончания химиотерапии
• ингибиторы топоизомеразы II (этопозид)
• антрациклины (доксорубицин, даунорубицин)
• контакт на производстве с бензолом и другими органическими растворителями (не доказано)

• ионизирующее излучение — в результате катастроф, профессионального контакта (врачи рентгенологических кабинетов), радиационного лечения опухолей (рака простаты, неходжкинской лимфомы, рака легкого, рака груди) — даже спустя 12 лет риск заболевания острым миелобластным лейкозом выше по отношению к остальной популяции
• генетические аномалии  — синдром Дауна, синдром Кляйнфельтера, анемия Фанкони

Патогенез

Злокачественная клетка при остром миелолейкозе — миелобласт.

В костном мозге находятся стволовые клетки из которых при созревании и дифференциации появляются зрелые эритроциты, лейкоциты и тромбоциты. В нормальном кроветворении из лимфобласта развиваются Т- и В-лимфоциты, из миелобласта — незрелого предшественника для всех миелоидных клеток — нейтрофилы, эозинофилы, базофилы, моноциты (т.е. 4 из 5 видов лейкоцитов), эритроциты и тромбоциты.

Накопление в миелобласте генетических и эпигенетических (не затрагивающих структуру ДНК) изменений “замораживают” клетку в незрелом состоянии (не повзрослела для выполнения всех своих функций) и не позволяет ей развиваться в зрелые формы. Одиночная мутация не приведет к лейкозу, но их суммирование выводит клетку из-под контроля. Она “избегает” запрограммированной смерти и бесконтрольно делится, оставаясь такой же “невеждой” в правилах поведения в организме.

Разнообразие в классификациях острого миелолейкоза отображает широту спектра генетических мутаций и уровня, на котором произошла поломка — при созревании нейтрофилов, эозинофилов, базофилов, моноцитов, эритроцитов или тромбоцитов.

Классификация

Существуют 2 классификации острого миелолейкоза, но в практической работе используются только две:

• французско-американско-британская (FAB) г. 1976 — принцип первично мутировавшей клетки, от М0 до М8, более 30% бластов в крови или костном мозге

FAB субтип острого миелолейкоза	Название	Цитогенетика
M0	минимально-дифференцированный острый миелобластный лейкоз
M1	острый миелобластный лейкоз без созревания
M2	острый миелобластный лейкоз с созреванием	t(8;21)(q22;q22), t(6;9)
M3	острый промиелоцитарный лейкоз (ОПЛ)	t(15;17)
M4	острый миеломоноцитарный лейкоз	inv(16)(p13q22), del(16q)
M5	острый монобластный лейкоз	del (11q), t(9;11), t(11;19)
M6	острые эритроидные лейкозы
M7	острый мегакариобластный лейкоз
M8	острый базофильный лейкоз

• всемирной организации здравоохранения г. 2008 — основана на выявленных генетических аномалиях и цитоморфологической характеристике лейкоза, соответствует современным знаниям о патогенезе и лучше определяет лечение

Симптомы

Все проявления острого миелобластного лейкоза вызваны вытеснением нормального кроветворения и дефицитом здоровых клеток крови — эритроцитов, лейкоцитов или тромбоцитов.

Симптомы появляются быстро и прогрессивно нарастают в течение 1-3 месяцев.

• усталость и быстрая утомляемость, одышка, бледность, боль в области сердца — при недостатке эритроцитов и гемоглобина
• повышенная температура, ночная потливость, инфекции органов дыхания или мочевыводящих путей не реагирующие на лечение — результат снижения числа “работоспособных” лейкоцитов, поскольку лейкозные клетки не способны бороться с инфекцией
• появление синяков, мелкие кровоизлияния даже после незначительной травмы, вероятны тяжелые кровотечения в желудочно-кишечный тракт, нервную систему — прямое следствие малого количества тромбоцитов
• медленно заживающие ранения кожи, воспаление слизистой оболочки рта (стоматит), гипертрофия десен

• часто первый врач, диагностирующий миелолейкоз — стоматолог

• ранние симптомы миелолейкоза крайне неспецифичны, могут напоминать простуду или обострение хронических заболеваний, но, в отличие от них, быстро утяжеляются, ежедневно нарастая
• увеличение печени или селезенки незначительно и не сопровождается какими-либо симптомами
• увеличение лимфатических узлов — редко, в отличие от острого лимфолейкоза

• кожные лейкемоиды (хлорома) — очаги миелолейкоза в коже,  бледные, иногда с фиолетовым или зеленоватым оттенком, безболезненные, приподнятые над поверхностью кожи бляшки или узелки, на срезе с зеленоватым оттенком в следствие повышенной концентрации миелопероксидазы, но быстро обесцвечиваются на открытом воздухе
• синдром Свита — острый фебрильный нейтрофильный дерматоз — нежные красные хорошо отграниченные папулы и бляшки, на руках, шее, голове и туловище
• паранеопластическое воспаление кожи
• повреждение оболочек мозга, инфильтрация головного или спинного мозга с появлением соответствующих симптомов — головная боль, нарушения зрения и координаций движений, тошнота, рвота, парез, нарушение сознания и т.д.
• повышенная вязкость крови в результате значительного числа лейкоцитов (более 50-100 тыс. /мкл) — лейкостаз, проявится нарушением функции легких, нервной системы, может привести к синдрому острого лизиса опухоли или легочной лейкостатическому синдрому, лечение — лейкоцитоферез

Крайне редко острый миелолейкоз выявляют при полном отсутствии симптомов по результату общего анализа крови.

Без лечения смерть наступает через несколько недель или месяцев.

Диагностика

Общий анализ крови

Общий анализ крови — самый первый и самый доступный метод выявления острого миелолейкоза!

• увеличение числа лейкоцитов (лейкоцитоз) — при норме до 10*10⁹/л, их число при остром миелолейкозе может превышать 500*10⁹/л

• редко при остром миелолейкозе количество лейкоцитов в крови снижено или остается в пределах нормы

• в лейкоцитарной формуле находят незрелые клетки крови — бласты и зрелые клетки (нейтрофилы, базофилы, эозинофилы), а созревающих — нет; такой лабораторный феномен называется лейкемический провал, характерен для острого миелолейкоза
• число бластов более 5%
• аномальное повышение или снижение числа лейкоцитов выявленное на автоматическом гематологическом анализаторе нужно проверить микроскопией мазка крови лаборантом
• мазок крови окрашивают специфическими красителями — на миелопероксидазу и суданом черным для отличия от острого лимфолейкоза
• снижено число эритроцитов и, соответственно, гемоглобина — анемия различной степени тяжести
• снижение количества тромбоцитов — от пограничных (100-150*10⁹/л) до тяжелой тромбоцитопении с риском кровотечения (менее 50*10⁹/л)

Исследование красного костного мозга

При подозрении на наличие у пациента острого миелобластного лейкоза обязательно проводят исследование красного костного мозга, материал получают стернальной пункцией или трепанобиопсией.

При микроскопии костный мозг гиперцелюлярный с массивной инфильтрацией лейкозными клетками, более 20-30% бластов (в норме до 5%). Некоторые бласты содержат красно-фиолетового цвета (азурофильные) гранулы — палочки Ауэра(!). Мало зрелых гранулоцитов.

Гистохимическое исследование — окрашивание мазка костного мозга на наличие миелопероксидазы и неспецифической эстеразы, чтоб отличить острый миелолейкоз от острого промиелоцитарного лейкоза и острого лимфолейкоза.

Иммунофенотипизация, цитогенетическое и молекулярно-генетическое исследования дополнят картину и позволят четко определить субтип острого миелобластного лейкоза для индивидуализированного лечения.

Другие анализы

• свертываемость крови — в норме или коагулопатия
• повышено ЛДГ
• С-реактивный белок повышен
• мочевая кислота повышена
• для оценки общего состояния организма — печеночные пробы (билирубин,АСТ, АЛТ, ГГТ, щелочная фосфатаза), общий белок, альбумин, почечные пробы (креатинин, мочевина, мочевая кислота), ионограмма (натрий, калий, кальций, фосфор, магний, хлор)

Критерии диагноза по ВОЗ

• в крови и/или костном мозге более 20% лейкозных миелобластов
• наличие генетических аномалий — t(8;21), inv(16) и t(15;17)
• диагноз не зависит от числа бластов

Поскольку острый промиелоцитарный лейкоз (М3) имеет лучший прогноз и иные методы лечения, в отличие от острого миелолейкоза, то читайте о нем по ссылке.

Лечение

Первое и важнейшее решение перед стартом лечения острого миелолейкоза — установить ее цели. Полное излечение (куративное) через несколько курсов химиотерапии или поддерживающее — приостановить рост опухоли и поддержать качество жизни (палиативное лечение).

Куративное лечение

1. Индукционное лечение — уничтожение всех лейкозных клеток до недиагностируемого уровня для достижения полной ремиссии, но не до полного излечения.

Классическая схема «7+3″ (или “3+7») для всех типов острого миелолейкоза (кроме М3) — цитарабин (ara-C) и антрациклин (даунорубицин, идарубицин). Цитарабин вводят внутривенно 7 дней подряд, а антрациклин — 3 последних дня. 70% достигают ремиссии, ее длительность зависит от прогностических факторов. Любая ремиссия без последующего лечения будет безуспешной.

2. Постремиссионное лечение — закрепить эффект предыдущей терапии и удалить любые остаточные явления острого миелолейкоза, достичь излеченности. Схема зависит от группы риска — низкий, средний, высокий — и колеблется от 1-2-4 циклов химиотерапии высокодозовым цитозинорабинозидом (HDAraC) до пересадки костного мозга.

Пересадку клеток красного костного мозга проводят если индукционная терапия была неэффективна или после рецидива, в некоторых случаях при высоко-рисковом остром миелолейкозе.

Поддерживающее лечение

• низкодозовый цитозинарабинозид 20 мг подкожно 2 раза в день, 10 дней, каждые 4-6 недель — до 1-го года
• 5-азацитидин — если в костном мозге до 30% бластов
• гидроксимочевина — для снижения общего числа лейкоцитов в крови
• переливание эритроцитарной массы и тромбоконцентрата
• лечение и профилактика инфекционных осложнений
• среднее время жизни 5-10 месяцев

Рецидив

При рецидиве острого миелолейкоза рекомендовано:

• при наличии донора и хорошем общем состоянии провести трансплантацию костного мозга (если она не была проведена)
• паллиативное лечение

Прогноз

Острый миелолейкоз — излечимое заболевание, но успешность зависит от следующих факторов:

• цитогенетический профиль и генетический профиль лейкозной клетки
• миелодиспластический синдром и миелопролиферативные заболевания — ухудшают прогноз в связи с низкой чувствительностью к химиотерапии
• возраст старше 60-ти лет
• повышенный уровень ЛДГ
• общее состояние

Полное излечение в 20-45% случае, из них 35-40% в возрасте до 60 лет и 5-15% старше 60 лет.