Первичный миелофиброз — редкое клональное миелопролиферативное заболевание, с активным делением тромбоцитов из мегакариоцитарного и лейкоцитов из гранулоцитарного ростков кроветворения с накоплением в костном мозге соединительной ткани и появлением очагов внекостномозгового кроветворения.
Синонимы: идиопатический миелофиброз, идиопатическая миелоидная метаплазия, миелофиброз с миелоидной метаплазией, primary myelofibrosis, chronic idiopathic myelofibrosis.
Что такое красный костный мозг?
Красный костный мозг — это мягкая ткань расположенная внутри длинных (бедренная, плечевая) и плоских (таз, лопатки, грудина) костей. Состоит из сети волокон в которых находятся стволовые клетки (их очень мало) и клетки крови — эритроциты, лейкоциты, тромбоциты — на различных стадиях созревания.
Только созревшие клетки могут выйти в кровь, где живут от 7-9 дней (тромбоциты) до 3 месяцев (эритроциты), а затем удаляются при фильтрации в селезенке, печени и том же костном мозге. Таким образом, костный мозг поддерживает динамическое равновесие числа клеток крови в кровяном русле, а стволовая клетка постоянно обновляет кровь.
При необходимости (кровопотеря, инфекционное заболевание) стволовая клетка получает сигнал о потребности организма в том или ином виде клеток, и запускает деление в нужном направлении. Например, после потери крови — в сторону эритроцитов, при инфекционных заболеваниях — лейкоцитов.
При идиопатическом миелофиброзе костный мозг вырабатывает в избыточном количестве тромбоциты и лейкоциты. Одновременно разрастаются волокна соединительной ткани, вытесняющие нормальную кроветворную ткань.
Распространенность и причины
- точные причины возникновения идиопатического миелофиброза неизвестны
- у более половины пациентов выявляют мутацию гена JAK2
- у 85% JAK2 отрицательных случаев положительный результат на мутацию CALR, которая составляет у 35% от общего числа
- 5-10% — мутация тромбопоэтинового рецептора MPL
- точная частота неизвестна, приблизительно2-12 случаев на 100 тыс. населения, большое число случаев первичного миелофиброза так и остается вне поля зрения врачей
- средний возраст постановки диагноза 50-70 лет
Патогенез
Первичный миелофиброз сопровождается хронической миелопролиферацией и аномальной клональной пролиферацией мегакариоцитов (т.е. постоянным делением клеток прародительницей которых является одна стволовая клетка) → реактивные изменения стромы костного мозга, активное деление фибробластов (клеток, вырабатывающих соединительно-тканные волокна) → фиброз в результате выделения факторов роста из “патологичных” мегакариоцитов → нарушение кроветворения, снижение числа клеток крови → переход кроветворения в селезенку или печень.
Стадии
- префибротическая — преобладает рост мегакариоцитов, но нет соединительно-тканных волокон в костном мозге
- фибротическая стадия — выраженный фиброз и снижение числа клеток в костном мозге, до остеосклероза — полного отсутствия кроветворной ткани, появление новых очагов кроветворения — увеличение селезенки и печени
Симптомы
Проявления идиопатического миелофиброза зависят от стадии заболевания.
В начальной стадии миелофиброза изменения в крови и симптомы аналогичны таковым при эссенциальной тромбоцитемии, т.е. или их вообще нет, или же они минимальны.
Проявления первичных стадий
- повышенная слабость и усталость
- снижение веса
- сниженный аппетит
- периодическое повышение температуры тела до 38°С
- боль в костях
- зуд кожи
И на начальном этапе есть риск осложнений (читайте далее).
Постепенно развивающийся дефицит всех клеток крови — эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов приводит к новым симптомам.
Проявления поздних стадий
- анемия — одышка и повышенная усталость при обычной физической нагрузке, головные боли,шум в ушах, головокружение, сонливость или бессонница, чувство ползанья мурашек в руках и ногах, учащенное сердцебиение, бледность кожи
- сниженное число лейкоцитов — частые инфекционные заболевания, особенно органов дыхания, мочеиспускательного канала, кишечника, повышенная температура тела, озноб, ночная потливость, мелкие гнойнички на коже и воспаление слизистой оболочки рта (стоматит)
- сниженное число тромбоцитов — поверхностные точечные кровоизлияния на кожи и слизистых, кровоподтеки после незначительных ушибов, кровотечения из носа при высмаркивании, из десен при чистке зубов, следы крови в моче (гематурия) или кале, сильные менструальные кровотечения у женщин
При прогрессировании идиопатического миелофиброза увеличивается кроветворение в печени и селезенке, что приводит к увеличению этих органов. Кроме увеличенного живота, могут появится также другие желудочно-кишечные расстройства — понос или запор, изжога, чувство тяжести после жирной пищи.
Внекостномозговое кроветворение может появится в следующих органах:
- печень
- селезенка
- лимфатические узлы
- легкие
- плевральная полость
- брюшная полость
- эпидуральное пространство (между твердой оболочкой спинного мозга и надкостницей позвонков)
Изменения в крови и ее вязкости могут привести и к другим осложнениям — тромбированию больших и малых сосудов.
|
очень часто (↑ 50% случаев) |
часто (10-50% случаев) | редко (↓10%) |
|
увеличение селезенки |
снижение веса | отеки ног |
|
увеличение печени |
ночная потливость | желтушность кожи |
|
усталость |
кровотечения |
подагра |
| анемия |
боль в левом подреберье |
|
| ↑ лейкоцитов | ↓ лейкоцитов | |
| ↑ тромбоцитов | ↓ тромбоцитов |
Осложнения
- тромбоз — поверхностные тромбофлебиты, тромбоз глубоких вен вен нижних конечностей, тромбоз вен органов брюшной полости (селезенки, печени, кишечника), синдром Бадда-Киари, легочная эмболия, нарушения мозгового кровообращения от транзиторной ишемической атаки (мини-инсульта) до обширного инсульта, нестабильная стенокардия и инфаркт миокарда
- кровоизлияние в головной мозг
- инфекционные заболевания с тяжелым течением
- кахексия (тяжелое истощение)
- портальная гипертензия и асцит
- инфаркт селезенки
- гемолитическая анемия (в следствии внутрикостномозгового гемолиза и гиперспленизма)
- недостаточность кроветворения
- переход в острый миелолейкоз
Диагностика
Общий анализ крови
Изменения в общем анализе крови при первичном миелофиброзе зависят от стадии заболевания и от присоединившихся осложнений.
- повышенное число тромбоцитов и лейкоцитов на начальных этапах
- позднее — сниженное количество эритроцитов и гемоглобина (анемия), тромбоцитов и лейкоцитов
- бласты в периферической крови (в норме бласты есть только в костном мозге), нормобласты, метамиелоциты, миелоциты — в результате вытеснения фиброзной тканью нормального кроветворения
- эритроциты различного размера и формы (в виде капель или сфер)
- микромегакариоциты
Исследование красного костного мозга
Стернальная пункция и трепанобиопсия — методы получения костного мозга для его лабораторного исследования, обязательны в диагностике всех миелопролиферативных заболеваний крови, в том числе и эссенциальной тромбоцитемии.
Специалист просматривает препарат под микроскопом, оценивает число, форму и размеры клеток, их вид и делает заключение; также проводят гистохимическое, цитогенетическое исследование, иммунофенотипирование и культивирование.
В костном мозге — атипичная гиперплазия мегакариоцитов, часто с ретикулиновым или коллагеновым фиброзом; если нет фиброза — атипичные мегакариоциты и гиперклеточность костного мозга с миелоидной гиперплазией и эритроидной гипоплазией.
Другие анализы
- биохимический анализ крови — печеночные пробы (общий билирубин, АСТ, АЛТ, ГГТ, щелочная фосфатаза), почечные пробы (креатинин, мочевина, мочевая кислота)
- ионограмма — натрий, калий (часто псевдогиперкалиемия), кальций, фосфор, магний, хлор
- исследование тромбофилий — для коррекции лечения и снижения вероятности тромбоза
- анализы свертываемости крови — фактор VIII, ↓АЧТВ
- ЛДГ — лактатдегидрогеназа ↑
- железо сыворотки крови, ферритин
- С-реактивный белок
- анализ кала на скрытую кровь
- ПЦР-анализ на мутацию BCR-ABL
- исследование транслокации BCR-ABL
- анализ на мутацию JAK2, CALR мутацию, при отрицательном результате — исследование мутации MPL
Диагностические критерии первичного миелофиброза
(Всемирная организация здравоохранения, 2008)
- основные
- изменения в красном костном мозге (читайте выше)
- исключение диагнозов: истинная полицитемия, хронический миелолейкоз, миелодисплазия и других миелопролиферативных заболеваний
- JAK2 V617F или другой клональный маркер; при отрицательном результате — исключить вероятность вторичного фиброза при воспалительных и опухолевых заболеваниях
- дополнительные
- лейкоэритробластоз
- ЛДГ — лактатдегидрогеназа ↑
- анемия
- пальпация увеличенной селезенки
Для подтверждения диагноза идиопатического миелофиброза необходимы три основные и два дополнительные критерия.
Лечение
Полное излечение от идиопатического миелофиброза возможно только после пересадки красного костного мозга. Но, поскольку большинство больных старшего возраста, имеют другие заболевания, а процедура трансплантации имеет высокий риск осложнений и летального исхода, то ее проводят редко.
Лечение нацелено на:
— предупреждение осложнений
- снижение риска тромбоза — алгоритм лечения такой же как и при эссенциальной тромбоцитемии
- снижение риска кровотечения
— при анемии
- переливание крови
- эритропоэтин при низком уровне эндогенного эритропоэтина
- витамины группы В, фолиевая кислота
- андогены — даназол, при увеличенной селезенке — мегестрола ацетат
- преднизон
- талидомид (50 мг) или леналидомид + преднизон (0,5 мг/кг с постепенным снижением)
- при риске перегрузки организма железом — хелатирующее лечение
— при увеличенной селезенке
- гидроксимочевина — начальная доза 500-1000 мг/сутки, коррекция дозы по результатам общего анализа крови, лучший лечебный ответ у пациентов с JAK2 (+)
- трансюгулярный портосистемный шунт
- удаление селезенки
- показания: портальная гипертензия (асцит, расширение вен пищевода), боль в левом подреберье, общее истощение, необходимость частого переливания крови
- риск летального исхода при операции 5-10%
- осложнения после спленэктомии частые, с прогрессией увеличения печени
- лучевая терапия очагов внекостномозгового кроветворения
— ингибиторы JAK2-киназы
- руксолитиниб (Джакави) — избирательно угнетает JAK1 и JAK 2 киназы, действует и на немутированные (wild-type) киназы
- показания — число тромбоцитов ↑50*109/л, увеличенная селезенка, общие симптомы, при подготовке к пересадке костного мозга
- при резком прекращении приема препарата повышен риск тяжелого системного воспалительного синдрома и возвращения симптомов
- пакритиниб — на стадии клинических исследований
Неблагоприятные прогностические факторы
- возраст старше 65 лет
- анемия — гемоглобин ↓ 100 г/л
- лейкоциты ↑25*109/л
- бласты в периферической крови
- общие симптомы — слабость, потливость, повышенная температура тела, усталость, снижение веса
(14 оценок, среднее: 4,64 из 5)
Загрузка...