Первичный миелофиброз костного мозга — современный взгляд на патогенез, этиологию и лечение

Первичный миелофиброз — редкое клональное миелопролиферативное заболевание, с активным делением тромбоцитов из мегакариоцитарного и лейкоцитов из гранулоцитарного ростков кроветворения с накоплением в костном мозге соединительной ткани и появлением очагов внекостномозгового кроветворения.

Синонимы: идиопатический миелофиброз, идиопатическая миелоидная метаплазия, миелофиброз с миелоидной метаплазией, primary myelofibrosis, chronic idiopathic myelofibrosis.

Что такое красный костный мозг?

Красный костный мозг — это мягкая ткань расположенная внутри длинных (бедренная, плечевая) и плоских (таз, лопатки, грудина) костей. Состоит  из сети волокон в которых находятся стволовые клетки (их очень мало) и клетки крови — эритроциты, лейкоциты, тромбоциты — на различных стадиях созревания.

Только созревшие клетки могут выйти в кровь, где живут от 7-9 дней (тромбоциты) до 3 месяцев (эритроциты), а затем удаляются при фильтрации в селезенке, печени и том же костном мозге. Таким образом, костный мозг поддерживает динамическое равновесие числа клеток крови в кровяном русле, а стволовая клетка постоянно обновляет кровь.   

При необходимости (кровопотеря, инфекционное заболевание) стволовая клетка получает сигнал о потребности организма в том или ином виде клеток, и запускает деление в нужном направлении. Например, после потери крови — в сторону эритроцитов, при инфекционных заболеваниях — лейкоцитов.

При идиопатическом миелофиброзе костный мозг вырабатывает в избыточном количестве тромбоциты и лейкоциты. Одновременно разрастаются волокна соединительной ткани, вытесняющие нормальную кроветворную ткань.

Распространенность и причины

• точные причины возникновения идиопатического миелофиброза неизвестны
• у более половины пациентов выявляют мутацию гена JAK2
• у 85% JAK2 отрицательных случаев положительный результат на мутацию CALR, которая составляет у 35% от общего числа
• 5-10% — мутация тромбопоэтинового рецептора MPL
• точная частота неизвестна, приблизительно2-12 случаев на 100 тыс. населения, большое число случаев первичного миелофиброза так и остается вне поля зрения врачей
• средний возраст постановки диагноза 50-70 лет

Патогенез

Первичный миелофиброз сопровождается хронической миелопролиферацией и аномальной клональной пролиферацией мегакариоцитов (т.е. постоянным делением клеток прародительницей которых является одна стволовая клетка) → реактивные изменения стромы костного мозга, активное деление фибробластов (клеток, вырабатывающих соединительно-тканные волокна) → фиброз в результате выделения факторов роста из “патологичных” мегакариоцитов → нарушение кроветворения, снижение числа клеток крови → переход кроветворения в селезенку или печень.

Стадии

• префибротическая — преобладает рост мегакариоцитов, но нет соединительно-тканных волокон в костном мозге
• фибротическая стадия — выраженный фиброз и снижение числа клеток в костном мозге, до остеосклероза — полного отсутствия кроветворной ткани, появление новых очагов кроветворения — увеличение селезенки и печени

Симптомы

Проявления идиопатического миелофиброза зависят от стадии заболевания.

В начальной стадии миелофиброза изменения в крови и симптомы аналогичны таковым при эссенциальной тромбоцитемии, т.е. или их вообще нет, или же они минимальны.

Проявления первичных стадий

• повышенная слабость и усталость
• снижение веса
• сниженный аппетит
• периодическое повышение температуры тела до 38°С
• боль в костях
• зуд кожи

И на начальном этапе есть риск осложнений (читайте далее).

Постепенно развивающийся дефицит всех клеток крови — эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов приводит к новым симптомам.

Проявления поздних стадий

• анемия — одышка и повышенная усталость при обычной физической нагрузке, головные боли,шум в ушах, головокружение, сонливость или бессонница, чувство ползанья мурашек в руках и ногах, учащенное сердцебиение, бледность кожи
• сниженное число лейкоцитов — частые инфекционные заболевания, особенно органов дыхания, мочеиспускательного канала, кишечника, повышенная температура тела, озноб, ночная потливость, мелкие гнойнички на коже и воспаление слизистой оболочки рта (стоматит)
• сниженное число тромбоцитов — поверхностные точечные кровоизлияния на кожи и слизистых, кровоподтеки после незначительных ушибов, кровотечения из носа при высмаркивании, из десен при чистке зубов, следы крови в моче (гематурия) или кале, сильные менструальные кровотечения у женщин

При прогрессировании идиопатического миелофиброза увеличивается кроветворение в печени и селезенке, что приводит к увеличению этих органов. Кроме увеличенного живота, могут появится также другие желудочно-кишечные расстройства — понос или запор, изжога, чувство тяжести после жирной пищи.

Внекостномозговое кроветворение может появится в следующих органах:

• печень
• селезенка
• лимфатические узлы
• легкие
• плевральная полость
• брюшная полость
• эпидуральное пространство (между твердой оболочкой спинного мозга и надкостницей позвонков)

Изменения в крови и ее вязкости могут привести и к другим осложнениям — тромбированию больших и малых сосудов.

очень часто (↑ 50% случаев)	часто (10-50% случаев)	редко (↓10%)
увеличение селезенки	снижение веса	отеки ног
увеличение печени	ночная потливость	желтушность кожи
усталость	кровотечения	подагра
анемия	боль в левом подреберье
↑ лейкоцитов	↓ лейкоцитов
↑ тромбоцитов	↓ тромбоцитов

Осложнения

• тромбоз — поверхностные тромбофлебиты, тромбоз глубоких вен вен нижних конечностей, тромбоз вен органов брюшной полости (селезенки, печени, кишечника),  синдром Бадда-Киари, легочная эмболия, нарушения мозгового кровообращения от транзиторной ишемической атаки (мини-инсульта) до обширного инсульта, нестабильная стенокардия и инфаркт миокарда
• кровоизлияние в головной мозг
• инфекционные заболевания с тяжелым течением
• кахексия (тяжелое истощение)
• портальная гипертензия и асцит
• инфаркт селезенки
• гемолитическая анемия (в следствии внутрикостномозгового гемолиза и гиперспленизма)
• недостаточность кроветворения
• переход в острый миелолейкоз

Диагностика

Общий анализ крови

Изменения в общем анализе крови при первичном миелофиброзе зависят от стадии заболевания и от присоединившихся осложнений.

• повышенное число тромбоцитов и лейкоцитов на начальных этапах
• позднее — сниженное количество эритроцитов и гемоглобина (анемия), тромбоцитов и лейкоцитов
• бласты в периферической крови (в норме бласты есть только в костном мозге), нормобласты, метамиелоциты, миелоциты — в результате вытеснения фиброзной тканью нормального кроветворения
• эритроциты различного размера и формы (в виде капель или сфер)
• микромегакариоциты

Исследование красного костного мозга

Стернальная пункция и трепанобиопсия — методы получения костного мозга для его лабораторного исследования, обязательны в диагностике всех миелопролиферативных заболеваний крови, в том числе и эссенциальной тромбоцитемии.

Специалист просматривает препарат под микроскопом, оценивает число, форму и размеры клеток, их вид и делает заключение; также проводят гистохимическое, цитогенетическое исследование, иммунофенотипирование и культивирование.

В костном мозге — атипичная гиперплазия мегакариоцитов, часто с ретикулиновым или коллагеновым фиброзом; если нет фиброза — атипичные мегакариоциты и гиперклеточность костного мозга с миелоидной гиперплазией и эритроидной гипоплазией.

Другие анализы

• биохимический анализ крови — печеночные пробы (общий билирубин, АСТ, АЛТ, ГГТ, щелочная фосфатаза), почечные пробы (креатинин, мочевина, мочевая кислота)
• ионограмма — натрий, калий (часто псевдогиперкалиемия), кальций, фосфор, магний, хлор
• исследование тромбофилий — для коррекции лечения и снижения вероятности тромбоза
• анализы свертываемости крови — фактор VIII, ↓АЧТВ
• ЛДГ — лактатдегидрогеназа ↑
• железо сыворотки крови, ферритин
• С-реактивный белок
• анализ кала на скрытую кровь
• ПЦР-анализ на мутацию BCR-ABL
• исследование транслокации BCR-ABL
• анализ на мутацию JAK2, CALR мутацию, при отрицательном результате — исследование мутации MPL

Диагностические критерии первичного миелофиброза

(Всемирная организация здравоохранения, 2008)

• основные

1. изменения в красном костном мозге (читайте выше)
2. исключение диагнозов: истинная полицитемия, хронический миелолейкоз, миелодисплазия и других миелопролиферативных заболеваний
3. JAK2 V617F  или другой клональный маркер; при отрицательном результате — исключить вероятность вторичного фиброза при воспалительных и опухолевых заболеваниях

• дополнительные

1. лейкоэритробластоз
2. ЛДГ — лактатдегидрогеназа ↑
3. анемия
4. пальпация увеличенной селезенки

Для подтверждения диагноза идиопатического миелофиброза необходимы три основные и два дополнительные критерия.

Лечение

Полное излечение от идиопатического миелофиброза возможно только после пересадки красного костного мозга. Но, поскольку большинство больных старшего возраста, имеют другие заболевания, а процедура трансплантации имеет высокий риск осложнений и летального исхода, то ее проводят редко.

Лечение нацелено на:

— предупреждение осложнений

• снижение риска тромбоза — алгоритм лечения такой же как и при эссенциальной тромбоцитемии
• снижение риска кровотечения

— при анемии

• переливание крови
• эритропоэтин при низком уровне эндогенного эритропоэтина
• витамины группы В, фолиевая кислота
• андогены — даназол, при увеличенной селезенке — мегестрола ацетат
• преднизон
• талидомид (50 мг) или леналидомид + преднизон (0,5 мг/кг с постепенным снижением)
• при риске перегрузки организма железом — хелатирующее лечение

— при увеличенной селезенке

• гидроксимочевина — начальная доза 500-1000 мг/сутки, коррекция дозы по результатам общего анализа крови, лучший лечебный ответ у пациентов с JAK2 (+)
• трансюгулярный портосистемный шунт
• удаление селезенки

• показания: портальная гипертензия (асцит, расширение вен пищевода), боль в левом подреберье, общее истощение, необходимость частого переливания крови
• риск летального исхода при операции 5-10%
• осложнения после спленэктомии частые, с прогрессией увеличения печени

• лучевая терапия очагов внекостномозгового кроветворения

— ингибиторы JAK2-киназы

• руксолитиниб (Джакави) — избирательно угнетает JAK1 и JAK 2 киназы, действует и на немутированные (wild-type) киназы

• показания — число тромбоцитов ↑50*10⁹/л, увеличенная селезенка, общие симптомы, при подготовке к пересадке костного мозга
• при резком прекращении приема препарата повышен риск тяжелого системного воспалительного синдрома и возвращения симптомов

• пакритиниб — на стадии клинических исследований

Неблагоприятные прогностические факторы

• возраст старше 65 лет
• анемия — гемоглобин ↓ 100 г/л
• лейкоциты ↑25*10⁹/л
• бласты в периферической крови
• общие симптомы — слабость, потливость, повышенная температура тела, усталость, снижение веса