Синдром Калмана

Идиопатический гипогонадотропный гипогонадизм и синдром Калмана — тесно связанные заболевания, в основе которых лежит нарушение гипоталамической секреции гонадотропин рилизинг-гормона.

Гипогонадизм, обусловленный недостаточностью гонадотропин рилизинг гормона, — единственное клиническое проявление идиопатического кипоогонадотропного гипогонадизма. При синдроме Калманна, кроме того, отмечается аносмия, а иногда и другие симптомы.

Распространенность полностью развитой формы синдрома Калманна среди мужчин составляет при­мерно 1 : 100 тыс. и в 4 раза выше, чем среди жен­щин.

Этиология и патогенез

Основная причина как идиопатического гипогонадотропного гипогонадизма, так и синдрома Калманна — недостаточность гипоталамического гонадотропин рилизинг-гормона. Вследствие этого нарушается гипофизарная секреция гонадотропинов. Дефицит ЛГ и ФСГ обуславливает отсутствие сперматогенеза и синтеза тестостерона. Механизм нарушения се­креции ГнРГ при Х-хромосомном рецессивном ва­рианте синдрома Калманна хорошо известен.

В период нормального развития эмбриона предше­ственники гонадотропин рилизинг-нейронов мигрируют из обоня­тельного эпителия носа к месту своей конечной локализации в базальном гипоталамусе . У эмбриона с синдромом Калманна, сцепленным с Х-хромосомой, это движение нарушается.

Предше­ственники гонадотропин-рилизинг-нейронов не покидают обонятель­ного эпителия и поэтому не стимулируют гонадотрофные клетки гипофиза.

Семейный анамнез и генетические исследова­ния обнаруживают наследственный характер син­дрома Калманна и идиопатического гипогонадотропного гипогонадизма у небольшого процента больных. В 65% случаев речь идет о спорадическом заболевании. Родо­словные больных с семейным анамнезом заболева­ния указывают на аутосомно-доминантное, аутосомно-рецессивное или сцепленное с Х-хромосомой рецессивное наследование.

В последнем случае идентифицирован и ответственный ген. Он располо­жен на коротком плече Х-хромосомы и называется KAL-1 (прежние названия — KAL, KALIG-1 или ADMLX). Белковый продукт этого гена носит название аносмин-1 и представляет со­бой, по-видимому, внеклеточный регулятор напра­вленного роста аксонов.

KAL-1 — крупный ген, занимающий примерно 200 тыс. пар оснований. Описаны многочисленные и разнообразные точечные мутации и делеции всего гена и отдельных его экзонов. В спорадических случаях синдрома Калманна и идиопатического гипогонадотропного гипогонадизма мутации гена KAL-1 обнаруживают­ся редко.

Существование семейных вариантов синдрома Калманна, идиопатического гипогонадотропного гипогонадизма и изолированной аносмии без одно­временной недостаточности гонадотропин-рилизинг гормона надежно докумен­тировано. Эти состояния, ранее считавшиеся отдель­ными нозологическими формами, тесно связаны друг с другом и являются различными фенотипическими проявлениями одного и того же генного де­фекта.

Симптомы

Характерный клинический признак идиопатиче­ского гипогонадотропного гипогонадизма и синдро­ма Калманна — незавершенное половое созревание или его полное отсутствие. Средний объем яичек у больных составляет примерно 3 мл (в норме у взро­слых мужчин —12 мл).

Часто отмечается одно- или двусторонний крипторхизм или орхидопексия в анамнезе. Мошонка гипопластична и слабо пигмен­тирована.

Другие признаки гипогонадизма включа­ют недоразвитие полового члена и предстательной железы, практическое отсутствие оволосения лобка, подмышек и тела, отсутствие роста бороды, евнухоидные пропорции тела и распределение жировой ткани по женскому типу .

Гинекомастия развивается редко. Из-за аспермии или азооспер­мии (выявляются при проведении спермограммы) больные с идиопатическим гипогонадотропным гипогонадизмом и синдромом Калманна в отсутствие лечения остаются бесплодными и сексуально пас­сивными. Длительно существующий гипогонадизм приводит к остеопорозу.

Следует подчеркнуть, что клиническая картина зависит от тяжести заболевания и времени его нача­ла. Описаны также формы, характеризующиеся ча­стичным половым развитием или возникновением дефицита гонадотропин-рилизинг гормона в зрелом возрасте.

Второй кардинальный признак синдрома Кал­манна, отличающий его от идиопатического гипогонадотропного гипогонадизма, — аносмия. Неспо­собность ощущать запахи обусловлена аплазией или гипоплазией обонятельных луковиц. Больные не чувствуют запахов только ароматических веществ; реакция на раздражители слизистой (например, на­шатырный спирт) сохраняется.

При синдроме Калманна возможны различные пороки развития. У 5-10% больных отмечают­ся нарушения слуха, заячья губа или готическое нёбо. Иногда (особенно при сцепленной с Х-хромосомой форме заболевания) наблюдается синкинезия конечностей или односторонняя аплазия по­чек. У отдельных больных описаны и многие другие деформации и функциональные нарушения, но они связаны, вероятно, с сопутствующими заболева­ниями.

Диагностика

При подозрении на идиопатический гипогонадотропный гипогонадизм или синдром Калманна важ­нее всего проверить базальные уровни ЛГ, ФСГ, те­стостерона и эстрадиола в сыворотке. Определения пролактина, ТТГ, АКТГ. ИФР-1, соматотропина, тиреоидных гормонов и кортизола позволяют оценить состояние других гипоталамо-гипофизарных осей. Кроме того, до и после периода импульсного введе­ния гонадотропин рилизинг-гормона необходимо проводить ГнРГ-тест.

В типичных случаях идиопатического гипогонадотропного гипогонадизма и синдрома Калманна ба­зальные уровни ЛГ, ФСГ и тестостерона резко сниже­ны (гипогонадотропный гипогонадизм).

Гонадотропины практически не реагируют на стимуляцию ГнРГ. Но это нельзя расценивать как признак первичной патологии гипофиза. Спустя не­который период «подготовки» путем импульсного введения ГнРГ, гонадотропины приобретают способ­ность к отчетливой физиологической реакции на ГнРГ.

Чтобы отличить патологию гипофиза от его обра­тимой нечувствительности к ГнРГ (связанной с пред­шествующим отсутствием эффекта этого гипотала­мического гормона), проводят тест с длительным введением ГнРГ. В течение 7 суток каждые 90-120 минут (с помощью портативного микронасоса) п/к вводят по 5 мкг ГнРГ. Если после этого гонадотропины нор­мально реагируют на одномоментное введение ГнРГ, то причина гипогонадизма, очевидно, локализована в гипоталамусе.

Если же после предварительного воздействия гонадотропин рилизинг-гормона гонадотропины сохраняют рези­стентность к его одномоментному введению, речь идет о первичной патологии гипофиза. Необходимо также отличать идиопатический гипогонадотропный гипогонадизм/синдром Калманна от конститу­циональной задержки полового развития.

Для этого проверяют реакцию гонадотропинов на одномо­ментное введение гонадотропин рилизинг-гормона через 36 часов после начала его импульсного введения с помощью микронасоса.

В типичных случаях врожденного гипогонадотропного гипогонадизма в сыворотке значительно повышен уровень антимюллерова гормона, который удается снизить хориорическим гонадотропином или тестостероном.

Следует отметить, что у некоторых больных с идиопатическим гипогонадотролным гипогонадиз­мом или синдромом Калманна базальный уровень ФСГ остается на нижней границе нормы, тогда как содержание ЛГ отчетливо снижено.

Проверка обоняния при подозрении на синдром Калманна обычно не составляет труда. Больного просят закрыть глаза и узнать пахучее вещество, на­пример туалетное мыло или кофе.

Иногда требуется более сложное тестирование с использованием стандартного набора пахучих веществ. Больные с синдромом Калманна нормально различают раздра­жители слизистой (например, нашатырный спирт) и вкусовые стимулы.

Методы визуализации включают УЗИ яичек и по­чек (для выявления агенезии последних) и магнит­но-резонансное исследование гипоталамо-гипофизарной области.

Крайне важно обращать внимание на любые внутричерепные новообразования, кото­рые могут сопровождаться симптомами, неотличи­мыми от идиопатического гипогонадотропного гипо­гонадизма или синдрома Калманна. Рутинная диаг­ностика предполагает и определение плотности ко­стной ткани.

Поскольку синдром Калманна — заболевание генетическое, необходимо подробнейшим обра­зом выяснять семейный анамнез. Больных нужно специально расспрашивать о родственниках, страдающих гипогонадизмом, бесплодием или аносмией. При подозрении на сцепленную с Х-хромосомой форму синдрома Калманна иссле­дуют возможные мутации гена KAL-1. Если боль­ные хотят иметь детей, то перед началом терапии их следует направить на генетическое консульти­рование. При аутосомно-доминантном синдроме Калманна или идиопатического гипоогонадотропного гипогонадизма возвратный риск достигает 50%.

Лечение

Сразу после установления диагноза идиопатиче­ского гипогонадотропного гипогонадизма или син­дрома Калманна начинают вводить тестостерон.

Ле­чение продолжается несколько месяцев. Это быстро приводит к вирилизации, улучшает общее самочувствие и активность и повышает поло­вое влечение. Большинство больных хорошо пере­носят столь резкие изменения своего физического и психического состояния.

После решения первооче­редной задачи (быстрой вирилизации) лечебные ме­роприятия направляют на стимуляцию сперматоге­неза, пока не начнут образовываться зрелые сперма­тозоиды. Вместо тестостерона используют либо гонадотропин-рилизинг-гормон, либо гонадотропины.

Такой терапевтический подход применим как для пациентов, стремящихся быстро обрести фертильность, так и для тех, кто хочет об­завестись детьми позднее. В последнем случае, не­посредственно перед желанием отцовства следует, вероятно, повторно стимулировать однажды «вклю­ченный» полный сперматогенез.

Нормальный физиологический процесс лучше всего имитируется импульсным введением гонадотропин рилизинг-гормон с помощью портативного микронасоса. Более подробно он отображен в следующей таблице.

Препараты для стимуляции сперматогенеза

Препарат	Торговая марка	Способ введения	Дозы
Гонадотропин рилизинг-гормон для импульсного введения	Лютрелеф	П/к, с помощью наружного микронасоса (Цикломат-импульс)	5-20 мкг/импульс каждые 120 мин
Альтернатива импульсному введению гонадотропин рилизинг-гормона — хорионический гонадотропин человека	Хорагон, Предалон,Прегнезин, Примогонил	В/м или п/к	1000-2500 ME 2 раза в неделю (в понедельник и пятницу)
В сочетании с менопаузальным гонадотропином человека	Хумегон, Меногон,Пергонал	В/м или п/к	150 ME 3 раза в неделю(в понедельник, среду и пятницу)
Или с высокоочищенным или рекомбинантным ФСГ	Фертинорм, Гонал-Ф,Пурегон	П/к	150 ME 3 раза в неделю

Насос подает гонадотропин рилизинг-гормон небольшими порциями (обычно по 5-20 мкг) каждые 120 мин. Гормон поступает через подкожную иглу, которую следует регулярно менять.

Импульсы гонадотропин рилизинг-гормон усиливают гипофизарную секрецию гонадотропинов, которые в свою оче­редь стимулируют продукцию стероидов и созре­вание сперматозоидов в половых железах. В каче­стве альтернативы можно применять хорионический гонадотропин (ХГ, соответствующий ЛГ) и менопаузальный гонадотропин (МГ, соответствующий ФСГ). ХГ и МГ человека вводят в/м или п/к 2 и 3 ра­за в неделю соответственно.

Вместо МГ можно применять высокоочищенный ФСГ или рекомбинантный ФСГ. В будущем, вероятно, по­явятся и рекомбинантные ХГ или ЛГ.

Лечение продолжают до тех пор, пока в эякуля­те не появятся сперматозоиды или не наступит бе­ременность . Вероятность восстановле­ния фертильности при синдроме Калманна весьма высока; сперматогенез индуцируется почти во всех случаях . Это может потребовать продолжительных курсов вве­дения ГнРГ или гонадотропинов (более двух лет) . Крипторхизм или малый объем яичек не являются противопоказанием к терапии. Почти у всех больных размер яичек в процессе лечения значительно увеличивается .

Гонадотропины и ГнРГ стимулируют сперматоге­нез практически одинаково. Лечение ГнРГ и ХГ/МГ обходится дорого и опра­вданно лишь в случае действительного желания иметь детей или на начальном этапе терапии, когда требуется только «запустить» сперматогенез до стадии образования сперматозоидов. Как только любая из этих целей будет достигнута, вновь пере­ходят на лечение тестостероном, что значительно дешевле и полностью отвечает задаче компенса­ции андрогенного дефицита.

Заместительная тера­пия тестостероном (прерываемая, возможно, на время, когда больной стремится к отцовству) дол­жна продолжаться пожизненно для сохранения вторичных половых признаков и андрогензависи­мых функций, а также для профилактики.