Синдром Клайнфельтера

Встречаясь в мужской популяции с частотой 0,2%, синдром Клайнфельтера оказывается наиболее частой формой мужского гипогонадизма.

Подозревают, что примерно у половины больных на протяжении всей жизни этот синдром остается нераспознанным. Око­ло 80% случаев заболевания связано с врожденным нарушением числа хромосом — 47, XXY. В остальных 20% имеются мозаицизм 46,XY/47,XXY, одна или нес­колько добавочных Y-хромосом (например, 48,XXYY), более выраженные Х-хромосомные анэуплоидии (48,XXXY; 49,XXXXY) или структурно аномальные Х-хромосомы.

Нарушение числа хромосом обусловлено их не­расхождением либо при делении мейоза на ранней стадии развития зародышевых клеток, либо при митотическом делении клеток на начальных этапах ра­звития эмбриона. Преобладает патология мейоза; в 2/3 случаев нерасхождение имеет место при мате­ринском оогенезе и в 1/3 — при отцовском сперма­тогенезе.

Фактором риска является, по-видимому, возраст матери; связь с возрастом отца не устано­влена. В отличие от многих других анэуплоидий синдром Клайнфельтера не ассоциирован с повышенным риском абортов и не является леталь­ным фактором.

Симптомы

Синдром Клайнфельтера обычно клинически проявляется лишь после полового созревания и поэ­тому диагностируется относительно поздно. До на­чала полового развития удается отметить только от­дельные физические признаки, например, несколько сниженный объем яичек или длинные ноги.

Некото­рые дети испытывают трудности в учебе и в выражении своих мыслей. В подростковом и постпубертат­ном возрасте синдром проявляется типичным соче­танием маленьких плотных яичек с симптомами андрогенной недостаточности. Объем яичек у взро­слых больных с кариотипом 47,XXY обычно не превы­шает 1-2 мл и редко достигает 4 мл. За очень редки­ми исключениями, больные с синдромом Клайнфель­тера бесплодны

Степень вирилизации больных резко варьирует. Поскольку вначале уровень андрогенов в сыворотке достаточен, у 60% больных половой член сохраняет нормальные размеры. К началу полового созревания формируются характерные пропорции тела: боль­ные часто оказываются выше сверстников, но в отли­чие от типичного евнухоидизма размах рук у них редко превышает длину тела, ноги заметно длиннее туловища.

После 25-летнего возраста примерно 70% больных жалуются на ослабление полового влече­ния и потенции. Борода растет нормально только у одного из каждых пяти больных. Из-за сниженной продукции андрогенов часто развиваются остеопороз и мышечная слабость. У трети больных имеется варикозное расширение вен голеней с изъязвлениями. Неред­ко наблюдаются ожирение, нарушение толерантно­сти к глюкозе и сахарный диабет.

Во время полового созревания примерно в поло­вине случаев развивается безболезненная двусто­ронняя гинекомастия той или иной степени. В отли­чие от прежних данных, полученных при обследова­нии малого числа больных, в исследовании, проведенном в Дании и включавшем 696 больных с синдромом Клайнфель­тера, не наблюдалось увеличения риска рака молочных желез по сравнению со здоро­выми мужчинами.

Не обнаружено повышения риска и других злокачественных опухолей, за исключени­ем опухолей из зародышевых клеток (несемином). Эти опухоли встречались преимущественно у боль­ных в возрасте 15-30 лет. Гистологически они пред­ставляли собой терато- и хорионкарциномы. Причи­на более частого развития таких опухолей остается неясной. Обсуждается роль миграции переродив­шихся зародышевых клеток, а также самого по себе нарушения числа хромосом.

У некоторых, но не у всех пациентов с синдромом Клайнфельтера снижен интеллект и ограничены вер­бальные и познавательные способности. Они плохо успевают в школе и не могут достичь профессио­нальных успехов. Физические и психологические осо­бенности приводят к отчуждению таких больных от сверстников. С этим, возможно, связано проявление у отдельных больных криминальных наклонностей. Высокая степень анеуплоидии половых хромосом (48,XXXY и т.п.) ассоциируется с явной умственной отсталостью.

При мозаицизме (46,XY/47,XXY) клинические симптомы выражены слабо, и отдельные больные могут сохранять, хотя и сниженную, способность к оплодотворению.

В связи с отсутствием симптомов больные иногда обращаются за медицинской помощью уже в зрелом возрасте (например, по поводу остеопороза), а часть таких пациентов, вероятно, вообще не попадает в по­ле зрения врачей. Самый пожилой из пациентов данного института, у которого впервые был диагности­рован синдром Клайнфельтера (кариотип 47, XXY), находился в возрасте 74 лет. У него имелись все сим­птомы тяжелого дефицита тестостерона, включая выраженный остеопороз. Дочь больного не знала, что она приемная.

Диагностика

Заподозрить диагноз обычно позволяет сочета­ние типичных клинических признаков. Самые важ­ные из них — очень маленький объем яичек (2-4 мл) и их плотная консистенция, что отличает этот синдром от вторичной атрофии яичек, при кото­рой они имеют более мягкую консистенцию.

Подо­зрения усиливаются при наличии других вышеопи­санных симптомов, которые могут быть выражены в различной степени. Нередко диагноз устанавливают у больных, обращающихся по поводу бесплодия. За­частую установлению диагноза способствуют язвы голени, остеопороз и сахарный диабет, по поводу ко­торых больные обращаются к врачу.

В обычной клинической практике используют быстрый и простой диагностический метод — выяв­ление телец Барра в соскобе щеки. Поскольку этот метод часто дает ошибочные результаты, он не заме­няет обязательного в таких случаях хромосомного анализа. Только такой анализ, производимый на лимфоцитах, может доказать наличие синдрома Клайнфельтера. Иногда при хромосомном анализе обнаруживается нормальный мужской кариотип. В этих случаях для подтверждения мозаицизма прово­дят кариотипирование на кожных фибробластах или биоптатах яичка.

Лечение

Почти у 80% больных с кариотипом 47, XXY нахо­дят сниженный уровень тестостерона в сыворотке. Уровень эстрадиола в среднем выше, чем у здоровых мужчин.

Одновременное повышение концентрации ГСПГ в сыворотке еще больше снижает содержание биологически активного свободного тестостерона. Развитие гинекомастии зависит от соотношения уровней эстрогенов и андрогенов в сыворотке. Кон­центрация гонадотропинов, ЛГ и ФСГ, обычно превы­шает норму. Особенно высоким бывает уровень ФСГ.

Проба с ХГ обнаруживает снижение резервных возможностей клеток Лейдига, а проба с ГнРГ — рез­кое повышение и без того увеличенного уровня го­надотропинов. Ни один из этих тестов не обязателен для обычной диагностики.

Практически во всех эякулятах больных с кариотипом 47,XXY выявляется азооспермия. Спермато­зоиды удается наблюдать крайне редко; в литерату­ре описаны и исключительно редкие случаи спон­танного отцовства. При гистологическом исследовании маленьких яи­чек, как правило, находят гиалинизирующий фиброз семенных канальцев, отсутствие сперматогенеза и относительную гиперплазию клеток Лейдига. Эта картина столь постоянна, что биопсии яичек для ди­агноза обычно не требуется.

Ранее сообщалось о возможном присутствии зародышевых клеток в яич­ках больных с синдромом Клайнфельтера, что опре­делило попытки применения при этом метода TESE. В отдельных случаях сперматозоиды действительно были получены и использованы для оплодотворения яйцеклеток и индукции беременно­сти. Анэуплоидный кариотип эмбриона идентифици­ровался еще до имплантации или рождения ребенка.

Описано рождение нормальных детей, зачатых таким образом. Следует подчеркнуть, что речь идет лишь об отдельных случаях, и эти методики не могут дать шанс на отцовство большому числу больных с син­дромом Клайнфельтера.

При сниженном уровне тестостерона в сыворот­ке необходима заместительная терапия тестостеро­ном. Ее следует начинать как можно раньше, чтобы предотвратить появление симптомов и последствий андрогенной недостаточности.

Как обнаружено ранняя заместительная терапия тестостероном не только сни­мает такие симптомы, как анемия, остеопороз, мышечная слабость и нарушение половой функции, но и способствует социальной адаптации больных и их интеграции в общественную жизнь. Для улучшения качества жизни больных с синдромом Клайнфельтера заместительная терапия тестостероном должна проводиться пожизненно. При синдроме Клайнфельтера лучше использовать появившиеся в на­стоящее время препараты тестостерона длительного действия.

Гормональная терапия обычно не приводит к ис­чезновению гинекомастии. Если это состояние бес­покоит больного, можно прибегнуть к мастэктомии, выполняемой опытным специалистом в клинике пла­стической хирургии.

Больные с криминальными наклонностями, с те­рапевтической точки зрения — случай особый. Сниженный уровень тестостерона и клиническая симптоматика, казалось бы, оправдывают использо­вание заместительной терапии. Бытующая уверен­ность в том, что тестостерон определяет агрессив­ное поведение, требует осторожного подхода к это­му вопросу.

С другой стороны, социальная дезадап­тация может быть связана именно с андрогенной недостаточностью: криминальное поведение может быть следствием стремления больного (ощущающе­го свое отличие от окружающих) доказать свою му­жественность. Поэтому в таких случаях все же рекомендуется заместительная терапия, но в усло­виях тщательного наблюдения за больным с при­влечением психиатров и социальных работников.

Необходимо следить, чтобы уро­вень тестостерона в процессе заместительной тера­пии не превышал бы верхней границы нормальных колебаний.