Синдром Прадера-Лабхарта-Вилли

Синдром Прадера-Лабхарта-Вилли встречается с частотой примерно 1 : 10 тыс. человек (1956).

Комплекс физических и психических нарушений, характерный для этого синдрома, проявляется в раннем детстве, и поэтому такие больные чаще всего наблюдаются педиатрами. Синдром приходится отличать от задержки или неполного полового развития.

Первое описание этого состояния принадлежит Прадеру, Лабхарту и Вил­ли, хотя в литературе его часто называют синдромом Прадера—Вилли.

Генетическая основа

Генетическая основа синдрома Прадера-Вилли (по большей части спо­радической, но иногда и семейной патологии) слиш­ком сложна, чтобы быть подробно описанной в этой статье.

Фенотипические проявления, по всей вероят­ности, связаны с потерей или функциональными на­рушениями не одного гена, а целого их кластера на участке 15q11-q13, локализованном в проксимальной области длинного плеча хромосомы 15. Эта область хромосомы — носитель геномного (родительского) импринтинга. Геномный импринтинг означает зависи­мость экспрессируемости гена от того, каким родите­лем он передан.

Наиболее вероятным геном-кандидатом, с которым может быть связана патофизиология синдрома Прадера-Вилли, является ген SNRPN (small nuclear ribonucleoprotein polypeptide N — по­липептид N малых ядерных рибонуклеопротеиновых комплексов). Этот ген играет определяющую роль в родительском импринтинге проксимальной области длинного плеча хромосомы 15.

У 75% больных с синдромом Прадера-Вилли находят делеции хромо­сомной области 15q11-ql3. Носителем делеций всегда оказывается отцовская хромосома. Одни из таких делеций выявляются с помощью обычного хромосомного анализа, другие представляют собой субмикроскопические микроделеции. Встречаются и другие хромосомные аномалии, в частности — транслокации соответствующих хромосом.

У остальных 25% больных с синдромаом Прадера-Вилли в основе патологии лежит материнская однородительская дисомия 15q11-q13. В таких случаях обе копии критическо­го участка хромосом наследуются от матери, тогда как в норме они должны были бы наследоваться от обоих родителей.

Как и при делециях, активный отцовский аллель в кластере генов синдрома Прадера-Вилли отсут­ствует. У некоторых больных с этим синдромом имеются «мутации импринтинга«, препятствующие реализации родительского импринтинга критиче­ских участков хромосом в процессе гаметогенеза.

Симптомы

Клиницисты часто обращают внимание на гене­рализованную и выраженную гипотонию мышц у новорожденных и маленьких детей с синдромом Прадера-Вилли. Двига­тельные функции развиваются медленно, и на пер­вом году жизни возникают большие трудности при кормлении.

Худые в младенчестве, к моменту нача­ла ходьбы такие дети обычно становятся толстыми; ожирение часто достигает значительной степени.

С гиперфагией, сохраняющейся и в зрелом возрасте, бороться трудно. Примерно у 10% больных на поч­ве ожирения развивается сахарный диабет. Окон­чательный рост мужчин с синдромом Прадера-Лабхарта-Вилли составляет в среднем 155 см. Ру­ки и ноги кажутся маленькими, даже по отношению к столь малому росту; кисти рук обычно узкие. У каждого третьего больного отмечается гипопигментация. Можно отметить миндалевидный разрез глаз и узкий лоб, но в целом дисморфия лица не ка­жется чрезмерной.

У большинства, но не у всех, больных имеется умственная отсталость. Обычно она не слишком выражена, и коэффициент интел­лектуальности (IQ) колеблется около 60-70. В не­которых случаях умственная отсталость оказывает­ся более глубокой. В детстве и зрелом возрасте от­мечаются различные отклонения в поведении.

У подавляющего большинства лиц мужского по­ла с синдромом Прадера-Вилли гениталии гипоплазированы. Для детей, как правило, характерны микропенис, одно- или двустороннее неопущение яичек и гипоплазия мо­шонки. Наблюдается задержка и неполное поло­вое развитие. Несмотря на малые размеры полово­го члена и яичек и недостаточную вирилизацию, оволосение лобка может быть нормальным. Уровни ЛГ, ФСГ и тестостерона в сыворотке снижены.

Гипогонадизм при синдроме Прадера—Лабхарта—Вил­ли имеет в основном гипоталамическое происхож­дение, поскольку уже через несколько дней «подготовки» ГнРГ вызывает доста­точную реакцию гонадотропинов. Однако, судя по снижению реакции тестостерона на введение ХГ, может быть нарушенной и функция клеток Лейдига. Биопсия яичек обнаруживает атрофию семен­ных канальцев. Предполагается, что все мужчины с синдромом Прадера-Лабхарта-Вилли бесплод­ны, но этот вопрос изучен недостаточно.

Клинический диагноз синдрома Прадера-Вилли необходимо во всех случаях подтверждать анализом ДНК. Надежный и высокочувствительный молекулярный тест осно­ван на оценке характера метилирования «критиче­ской» генной области. Но этот тест не дифференцирует делеции, однородительскую дисомию и мутации импринтинга. Дальнейший анализ предполагает использова­ние специальных тестов и взятие проб крови у ро­дителей.

Лечение

Патогенетической терапии синдрома Прадера-Вилли не существует.

Для компенсации гипогонадизма можно назначить тестостерон. Решение о начале та­кой терапии принимают в каждом конкретном слу­чае с учетом психосоциального состояния больно­го. В ряде пилотных исследований рост больных удавалось увеличить с помощью гормона роста.