Хронический миелолейкоз — особенности данного вида рака крови, симптомы и правильная диагностика, терапия

Хронический миелолейкоз — опухолевое заболевание клеток крови в красном костном мозге, один из видов лейкозов.

Что такое кровь и красный костный мозг?

Красный костный мозг — это мягкая ткань, находится внутри длинных (бедренная, плечевая) и плоских (таз, лопатки, грудина) костей. Построен из сети волокон, в которых расположены стволовые клетки (их очень мало) и клетки крови — эритроциты, лейкоциты, тромбоциты на разных стадиях созревания. Только созревшие клетки выходят в кровь, где живут от 7-9 (тромбоциты) до 120 дней (эритроциты), а затем удаляются при фильтрации в селезенке, печени и костном мозге.

Таким образом, красный костный мозг поддерживает равновесие числа клеток крови в кровяном русле, а стволовая клетка постоянно обновляет кровь.

Кровь представляет собой раствор — это вода со зрелыми клетками (эритроцитами, лейкоцитами, тромбоцитами) и невидимыми даже в микроскопе растворенными углеводами (глюкоза), жирами (холестерин, триглицериды), белками (альбумин, глобулины), микроэллементами (натрий, калий, кальций, железо) и витаминами (В12, фолиевая кислота).

Образование клеток крови контролируется очень четко — создается ровно столько, сколько нужно — не больше, но и не меньше. Регуляция заложена на генетическом уровне — в ДНК хромосом.

Что такое рак крови?

Лейкоз или рак крови — это не одно заболевание, а несколько. Появляется в результате мутации на уровне стволовой клетки крови, что приведет к увиливанию от контроля, нарушению созревания и деления.

Лейкозы бывают острыми и хроническими, а также миелоидными и лимфоидными в зависимости от того, на каком уровне произошла поломка.

Патогенез

Хронический миелолейкоз — один из основных четырех видов лейкозов. Из самого названия становится ясно, что болезнь имеет хроническое медленное течение. Миелоидный значит преимущественное увеличение гранулоцитарных лейкоцитов — нейтрофилов, базофилов и эозинофилов, но также могут быть повышены тромбоциты и эритроциты.

Хронический миелолейкоз возникает в результате приобретенной (не врожденной!) мутации. Формируется аномальная хромосома — филадельфийская (Ph), она содержит ген BCR-ABL1, который кодирует белок-фермент — Bcr-Abl тирозинкиназу (он же белок р 120). Тирозинкиназа постоянно ускоряет все процессы в клетках, что ведет к неконтролируемому делению клеток и дает им более длительный срок жизни.

Все клетки “рожденные” от поврежденной материнской стволовой клетки «больны» и несут в себе аномальный ген BCR-ABL1.

Распространенность

• заболевание выявляют во всех возрастных группах, но у детей до 16 лет — крайне редко
• средний возраст 50-55 лет
• частота увеличивается с возрастом
• чуть чаще у мужчин —  ♂1,3:1♀
• ежегодно в Великобритании диагностируют около 150-200 новых случаев хронического миелолейкоза, в США — 4,5 тысячи

Стадии

В течении хронического миелолейкоза выделяют три фазы:

• хроническая
• ускорения (акцелерации)
• бластного криза

Клинические фазы хронического миелолейкоза по данным Европейской лейкемической ассоциации (ELN)

1. хроническая — ↓15% бластов в костном мозге или периферической крови, бласты + промиелоциты ↓30% в костном мозге или в крови, ↓20% базофилов в крови, тромбоциты ↑100*10⁹/л
2. ускорения — 15-29% бластов в костном мозге или периферической крови, бласты + промиелоциты ↑30% в костном мозге или в крови, ↑20% базофилов в крови, тромбоциты ↑100*10⁹/л
3. бластный криз — ↑30% бластов в крови или кровяном русле, инфильтрация других органов (печень, селезенка, кости и др.)

Симптомы

Хроническая фаза

Абсолютное большинство пациентов (95%) выявляют в хронической стадии, она длится месяцы и годы. Течение медленное и практически без симптомов. Редко — повышенная усталость, быстрая утомляемость, потливость. Высокое число лейкоцитов в крови лечится таблетированными препаратами (читайте далее), без необходимости госпитализации.

Фаза ускорения

Это стадия ускоренного развития заболевания, длится несколько месяцев.

Симптомы: боли в костях, периодическое повышение температуры тела, тяжесть в левом подреберье в связи с увеличением селезенки, склонность к кровотечениям. Не реагирует на применяемое ранее лечение, поэтому его следует заменить более интенсивными режимами. Быстро растет число лейкоцитов в крови и одновременно бластов. И, наоборот, снижаются эритроциты и тромбоциты.

Бластный криз

Бластный криз может развиться после фазы ускорения или же из хронической. Результаты исследований крови и костного мозга аналогичны острому миелолейкозу.

Симптомы бластного криза при хроническом миелоидном лейкозе — повышенная кровоточивость десен, появление синяков, мелкие кровоизлияния в кожу, одышка, сильная усталость, постоянная лихорадка, частые инфекции органов дыхания (синусит, пневмония), мочеполовой системы и кишечника, часто с осложнениями.

Болезнь не реагирует на лечение, поэтому обязательна госпитализация в больницу и новый алгоритм более интенсивного лечения.

Внекостномозговой бластный криз протекает не в костном мозге, а в любом другом органе — лимфатических узлах, костях, головном или спинном мозге. В таком случае говорят о хлороме, миелосаркоме.

Оптимальное лечение при бластном кризе хронического миелолейкоза — трансплантация костного мозга.

Диагностика

Общий анализ крови

Общий анализ крови с лейкоцитарной формулой (на автоматическом гематологическом анализаторе или вручную) — помогают не только поставить диагноз, но и контролировать лечение, поскольку в нем отражены три основные параметра — число эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов

• количество лейкоцитов повышено до 20-500*10⁹/л
• в лейкоцитарной формуле — все стадии развития гранулоцитов, а не только зрелые (как и должно быть в норме),  бласты, в хронической фазе промиелоциты до 15%
• повышено число базофилов и эозинофилов (в норме до 1% и 5% соотв.)
• снижены  эритроциты и гемоглобин (анемия)
• тромбоциты повышены или снижены (тромбоцитопения) в зависимости от стадии хронического миелолейкоза

Изменения в общем анализе крови похожи на миелопролиферативные заболевания могут быть вызваны также острым или хроническим инфекциями или болезнями, поэтому очень важно для подтверждения диагноза провести исследование непосредственно красного костного мозга.

Исследование красного костного мозга

Стернальная пункция и трепанобиопсия — методы получения костного мозга для его лабораторного исследования, обязательны в диагностике всех миелопролиферативных заболеваний крови, в том числе и хронического миелолейкоза.

Специалист просматривает препарат под микроскопом, оценивает число, форму и размеры клеток, их вид и делает заключение; также проводят гистохимическое, цитогенетическое исследование, иммунофенотипирование и культивирование.

Костный мозг при хроническом миелолейкозе — гиперпплазия гранулоцитарного ростка, присутствуют все стадии развития лейкоцитов, диспластических изменений нет, число бластов зависит от стадии хронического миелолейкоза, часто повышено число мегакариоцитов (предшественников тромбоцитов), эозинофилы и базофилы.

Другие анализы

• ПЦР исследование на наличие гена BCR-ABL1 и цитогенетическое исследование на наличие Ph филадельфийской хромосомы — обязательно для диагностики и оценки эффекта от лечения
• уровень мочевой кислоты и ЛГ повышен
• другие анализы — общий анализ мочи, печеночные пробы – билирубин, АСТ, АЛТ, ГГТ, щелочная фосфатаза, почечные пробы – креатинин, мочевина, мочевая кислота, С-реактивный белок, газы крови, эритропоэтин, калий
• тромбофильные состояния — для ранней профилактики тромбоза при повышенном числе тромбоцитов

Лечение

Хронический миелолейкоз лечит всегда специалист-гематолог.

Цели лечения:

• полный гематологический ответ — отсутствие симптомов, общий анализ крови в норме, селезенка нормальных размеров
• полный цитогенетический ответ — отрицательный результат анализа на ген BCR-ABL и филадельфийскую хромосому, должен быть достигнут до 1-го года от начала лечения иматинибом, максимум 1,5 года

— большой молекулярный ответ

— полный молекулярный ответ

Последовательность лечения

• для снижения числа тромбоцитов и лейкоцитов

1. гидроксимочевина (30–40 мг/кг/сутки, табл.) и анагрелид (тромборедуктин, 0,5–1 мг/сутки)
2. лейкоферез или тромбоцитоферез — удаление лейкоцитов или тромбоцитов из крови при “фильтрации” через особое устройство

• поддерживающее лечение

1. алопуринол (100-300 мг/сутки) — профилактика гиперурикемии (повышенного уровня мочевой кислоты) и повреждения почек
2. достаточное поступление жидкостей

• специфическое лечение ингибиторами тирозинкиназы

Ингибиторы тирозинкиназы блокируют патологически активный фермент Bcr-Abl тирозинкиназу занимая место к “посадки” АТФ. Фермент становится неактивным.

• иматиниб (Гливек) — для впервые диагностированных случаев хронического миелолейкоза в хронической фазе

На фармацевтическом рынке с 2001 года; назначают при числе лейкоцитов менее 20*10⁹/л в дозе 400-600-800 мг разделенные на два приема вместе с пищей, запивать большим количеством воды; следует отказаться от грейпфрутов и грейпфрутового сока, чая со зверобоем, препаратов парацетамола, дексаметазона, противотуберкулезных, противоэпитептических лекарственных средств; побочные эффекты — угнетение нормального кроветворения, диспепсия, отеки, судороги

• нилотиниб (Тасигна) — ингибитор тирозинкиназы 2-го поколения, более избирательное действие, в 30 раз активнее иматиниба; препарат второй линии при хронической и ускоренной фазах хронического миелолейкоза при устойчивости или непереносимости иматиниба; применяется с 2010 года
• дасатиниб (Спрайсел) — в 325 раз активнее связывается с BCR-ABL в сравнении с иманинибом, угнетает как мутированные, так и немутированные ее варианты; препарат назначают при неуспешности первой линии лечения, наиболее частый побочный эффект — гематологическая токсичность и плевральный выпот
• босутиниб (Босулиф)
• понатиниб (Иксулиг)

Алогенная трансплантация красного костного мозга

Единственный способ излечения от хронического миелолейкоза — это пересадка костного мозга. Но, имеет высокий риск осложнений и смертности. Находится на 3-й линии в лечении хронической миелоидной лейкемии при безуспешности лечения ингибиторами тирозинкиназы или бластном кризе.

Особенности хронического миелолейкоза

• первая опухолевая болезнь, для которой было четко установлено хромосомальное нарушение — филадельфийская хромосома
• первое лекарство успешно вышло на рынок в 2001 году — максимально быстро в сравнении с другими противоопухолевыми препаратами
• лечение кардинально улучшило прогноз больных — выживаемость до 25 лет
• лечение хронического миелолейкоза помогает продлить жизнь до естественных границ
• успех лечения зависит не только от врача и возможностей лечебного учреждения, но и от самого пациента

Факты

• частота 1/100 тысяч
• причина неизвестна
• маркеры хронического миелолейкоза — филадельфийская хромосома и ген BCR-ABL
• симптомы зависят от фазы заболевания — полного их отсутствия или незначительной утомляемости до тяжелых инфекционных осложнений и кровотечений
• при хроническом миелолейкозе значительно увеличенная селезенка — до 10 кг
• диагноз можно поставить на основании исследования общего анализа крови и костного мозга
• лечение высокоэффективно — иматиниб и другие препараты в комбинациях